藥品研究的原始記錄規(guī)范.ppt

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藥品研究的原始記錄的常見問題和規(guī)范,北京市藥品檢驗所張潔萍,一、藥品研究原始記錄的定義,藥品研究試驗記錄是藥品研究機構撰寫藥品申報資料的依據。真實、規(guī)范、完整的實驗記錄是保證藥品研究結果真實、可靠的基礎。而藥品的原始檔案以文字、圖表、數據、攝影等方式記錄和見證了研究的真實過程和科技的發(fā)展。,二、藥品研究原始記錄的重要性,藥品是為解除人類疾病痛苦，提高生存質量而進行的研究，并可作為一種特殊的商品實現其經濟價值。由于藥品的研發(fā)過程為一系統的工程，需多學科共同合作研究完成，藥品研究原始記錄是新藥研究的憑證、參考依據和科學研究最真實、最可靠的歷史過程記錄文件，是人類的寶貴財富和重要資源。,三、藥品注冊現場核查的依據和范圍,依據：具體工作的原則是嚴格按照國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的《藥品注冊現場核查工作方案》（國食藥監(jiān)注[2006]566號）附件《藥品注冊現場核查要點及判定標準》進行，核查中主要以申報資料的真實性為重點。范圍：對藥品研制過程中的三個方面即：處方工藝研究及試制，藥理毒理研究，質量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗進行了核查。,四、藥品研究原始記錄中的常見問題,（一）處方工藝研究及試制1.申報資料中出現的主要問題：購置發(fā)票問題：有的無原料的購置發(fā)票；有的雖然提供了原料的購置發(fā)票，但是，發(fā)票上所出具的購置量與研制過程中所需要的量不符，即：購置量小于研制用量，而且還存在著購置時間晚于研制開始時間的情況；,,有的研發(fā)使用原料是某企業(yè)贈送的，雖然有贈送協議，但是贈送量卻小于研究用量，并且贈送協議上所標明的時間與研發(fā)開始時間不一致，往往是研發(fā)開始間早于原料贈送時間，這顯然缺乏邏輯上的合理性；對于制劑單位與原料供應廠家之間有長期供貨合同的情況，有的供貨合同上既沒有日期也沒有公章，從而對其真實性產生懷疑。,,原料的檢驗報告問題：原料的檢驗報告常常沒有原料生產廠家的紅色印章；另外，在進行3批放大生產之前，生產單位應對所購入的原料進行自檢，但是，有的生產單位并沒有對其所購入的原料進行自檢。,,2.原始記錄中出現的問題：在批生產記錄中沒有中間體的檢驗記錄；在確定處方時，沒有任何摸索的過程，基本上是照抄申報資料上的內容，沒有在處方摸索階段對于所設計的處方進行分析判斷以及結論的任何紀錄，以至于申報資料上的信息量甚至比原始記錄還要多；另外，有的還存在著處方在質量研究之后或同時確定的，這顯然對于藥品研發(fā)的過程來說，存在著邏輯上的矛盾，從而對其真實性產生懷疑。,,（二）藥理毒理研究該項試驗基本上是委托進行的。有的創(chuàng)新特殊劑型，如脂質體等還涉及藥代動力學、主要藥效學和毒理方面的試驗。檔案管理：多數研發(fā)單位無檔案管理意識，檔案管理混亂，如未整理歸檔或人員調離檔案查找不到的情況；文件無原始性或不完整；委托試驗的一方對于被委托方的原始記錄管理也無要求，現場調閱往往不能立即獲?。?,試驗管理：多數試驗基本無監(jiān)督管理環(huán)節(jié)；缺乏研究人員的資質描述或證明；盡管是在未實施GLP的實驗室進行，但是試驗人員分工應該清楚，試驗至少應該有負責人的確認和簽字；有的試驗無記錄人簽名或簽名與試驗人筆跡不符；,,儀器設備型號不描述或不清楚；無研究所使用的顯微鏡、切片機等型號描述，主要儀器設備的使用記錄不全；委托協議：有的無簽署各方的蓋章、或無簽署人的簽名和簽署日期；再委托第三方試驗單位無協議或合同書；,,實驗動物：無實驗動物的購置證明；有的單位是自行繁殖動物，對于該情況也應該提供動物領取的內部憑證；所購買動物數量與實際使用數量不符，或購買時間與試驗時間不符；,,原始記錄問題：申報資料的重抄或復制填寫；無試驗方案描述；原始記錄中的試驗日期和試驗人員與申報資料不符；試驗用藥的批號與原始記錄不一致，有的先于試制的日期或使用量與試制量不符；試驗時間的前后排序矛盾；,,具體試驗過程記錄不詳細，一般觀察不描述，但是有的申報資料信息量比原始記錄的還多；藥物多個規(guī)格的試驗在原始記錄為分別的試驗，而申報資料則為一次性試驗；大部分病理組織學檢查無具體操作過程和讀片的原始記錄，僅有打印報告，有的單位的報告無具體時間和人員的簽名。,,絕大多數的原始資料中無病理組織照片或不全，而在申報資料中有，并且無照片的底片或數碼照片的保存圖象資料，更無切片和組織蠟塊等。有的病理照片與申報的照片完全不同。,,（三）質量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗原始記錄不全：在研究記錄中，往往存在著原始記錄不全或者過于簡單的情況，究其原因，往往是由于照抄申報資料造成的，也就是說，原始記錄是后補的，并沒有將研究過程中所發(fā)生的各種試驗現象真實地、細致地記錄下來。,,對照藥品：研究所用的上市對照藥品往往沒有來源證明或任何記錄；數據來源：試驗數據計算無過程，還有雖然有試驗結果，但是沒有任何的計算過程；,,試驗圖譜：質量研究以及穩(wěn)定性研究的試驗圖譜（液相、氣相、紫外）缺乏原始性，也就是我們所說的所謂“禿頭圖譜”，沒有任何可追溯性的關鍵信息（如：帶有存盤路徑的圖譜原始數據文件名和數據采集時間），其中缺少數據采集時間的情況表現最為嚴重。,,（四）舉例：北京市藥品監(jiān)督管理局對北京某企業(yè)申報的品種進行現場核查的問題匯總如下：問題1：溶出度系采用UV法測定，均未提供紫外測定的原始打印數據（包括方法學、樣品的測定及穩(wěn)定性考察）。,,問題2：已有國家標準中溶出度檢查的溶出介質體積為900ml，但原始記錄中按已有國家標準進行溶出曲線測定時的溶出介質體積為1000ml。問題3：溶出度方法學驗證中濾膜吸附試驗的操作過程，原始記錄與申報資料不一致。,,問題4：溶出度方法驗證中，不同溶出介質的UV測定中，未記錄檢測波長。溶出度USP方法與國內方法溶出曲線比較結果中，原始記錄為某國外原研廠家的某個批號的一批樣品，但申報資料為自制品（測定結果表完全相同）,,申報資料與原始記錄不符處較多：建議在根據原始記錄進行起草申報資料時，應同時將原始記錄中的錯誤應予以糾正并蓋章注明，并應認真對申報資料與原始記錄的吻合性進行認真核對，避免發(fā)生低級錯誤，給本企業(yè)的藥品注冊現場核查工作帶來不必要的麻煩。,五、藥品研究的原始記錄規(guī)范,依據：2000年一月三日國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)了《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》。該規(guī)定指出：其對藥品研究中實驗記錄提出了基本要求。各藥品研究機構可根據本機構所從事藥品研究領域的特點，遵照《規(guī)定》中的原則，制定適合本機構研究特點的具體辦法。,,第一條為加強對藥品研究的監(jiān)督管理，保證藥品研究實驗記錄真實、規(guī)范、完整，提高藥品研究的質量，根據《中華人民共和國藥品管理法》、《國家檔案法》以及藥品申報和審批中的有關要求，制定本規(guī)定。,,第二條凡在我國為申請藥品臨床研究或生產上市而從事藥品研究的機構，均應遵循本規(guī)定。第三條藥品研究實驗記錄是指在藥品研究過程中，應用實驗、觀察、調查或資料分析等方法，根據實際情況直接記錄或統計形成的各種數據、文字、圖表、聲像等原始資料。,,第四條實驗記錄的基本要求：真實、及時、準確、完整，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數據。第五條實驗記錄的內容通常應包括實驗名稱、實驗目的、實驗設計或方案、實驗時間、實驗材料、實驗方法、實驗過程、觀察指標、實驗結果和結果分析等內容。,,（一）實驗名稱：每項實驗開始前應首先注明課題名稱和實驗名稱，需保密的課題可用代號（二）實驗設計或方案：實驗設計或方案是實驗研究的實施依據。各項實驗記錄的首頁應有一份詳細的實驗設計或方案，并由設計者和（或）審批者簽名。,,（三）實驗時間：每次實驗須按年月日順序記錄實驗日期和時間。（四）實驗材料：受試樣品和對照品的來源、批號及效期；實驗動物的種屬、品系、微生物控制級別、來源及合格證編號；實驗用菌種（含工程菌）、瘤株、傳代細胞系及其來源；其它實驗材料的來源和編號或批號；實驗儀器設備名稱、型號；主要試劑的名稱、生產廠家、規(guī)格、批號及效期；自制試劑的配制方法、配制時間和保存條件等。實驗材料如有變化，應在相應的實驗記錄中加以說明。,,（五）實驗環(huán)境：根據實驗的具體要求，對環(huán)境條件敏感的實驗，應記錄當天的天氣情況和實驗的微小氣候（如光照、通風、潔凈度、溫度及濕度等）。（六）實驗方法：常規(guī)實驗方法應在首次實驗記錄時注明方法來源，并簡述主要步驟。改進、創(chuàng)新的實驗方法應詳細記錄實驗步驟和操作細節(jié)。,,（七）實驗過程：應詳細記錄研究過程中的操作，觀察到的現象，異?，F象的處理及其產生原因，影響因素的分析等（八）實驗結果：準確記錄計量觀察指標的實驗數據和定性觀察指標的實驗變化。,,（九）結果分析：每次（項）實驗結果應做必要的數據處理和分析，并有明確的文字小結。（十）實驗人員：應記錄所有參加實驗研究的人員。,,第六條實驗記錄用紙（一）實驗記錄必須使用本研究機構統一專用的帶有頁碼編號的實驗記錄本或科技檔案專用紙。記錄用紙（包括臨床研究用病歷報告表）的幅面，由研究單位根據需要設定。,,（二）計算機、自動記錄儀器打印的圖表和數據資料，臨床研究中的檢驗報告書、體檢表、知情同意書等應按順序粘貼在記錄本或記錄紙或病歷報告表的相應位置上，并在相應處注明實驗日期和時間；不宜粘貼的，可另行整理裝訂成冊并加以編號，同時在記錄本相應處注明，以便查對。,,（三）實驗記錄本或記錄紙應保持完整，不得缺頁或挖補；如有缺、漏頁，應詳細說明原因。第七條實驗記錄的書寫（一）實驗記錄本（紙）豎用橫寫，不得使用鉛筆。實驗記錄應用字規(guī)范，字跡工整。,,（二）常用的外文縮寫（包括實驗試劑的外文縮寫）應符合規(guī)范。首次出現時必須用中文加以注釋。實驗記錄中屬譯文的應注明其外文名稱。（三）實驗記錄應使用規(guī)范的專業(yè)術語，計量單位應采用國際標準計量單位，有效數字的取舍應符合實驗要求。,,第八條實驗記錄不得隨意刪除、修改或增減數據。如必須修改，須在修改處劃一斜線，不可完全涂黑，保證修改前記錄能夠辨認，并應由修改人簽字，注明修改時間及原因。第九條實驗圖片、照片應粘貼在實驗記錄的相應位置上，底片裝在統一制作的底片袋內，編號后另行保存。用熱敏紙打印的實驗記錄，須保留其復印件。,,第十條實驗記錄應妥善保存，避免水浸、墨污、卷邊，保持整潔、完好、無破損、不丟失。第十一條實驗記錄的簽署、檢查和存檔（一）每次實驗結束后，應由實驗負責人和記錄人在記錄后簽名。,,（二）課題負責人或上一級研究人員要定期檢查實驗記錄，并簽署檢查意見。（三）每項研究工作結束后，應按歸檔要求將藥品研究實驗記錄整理歸檔。,,質量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗涉及新藥申報資料的第10號、第11號、第12和第14號資料。原始記錄本：印制規(guī)范（實驗人/日期/頁數）儀器登記本：印制規(guī)范（日期/使用條件/使用時間/實驗人）,,溫濕度記錄本：實驗室、冰箱（存放對照品和供試品）計量器具的計量有效期：按照規(guī)定定期對天平、移液槍、溫度計、濕度計、壓力表等進行計量認證。儀器的期間核查：溶出儀、液相儀、紫外儀、純水機等。,,（一）質量標準的建立：1.在進行每一項研究之前應注明來源：參考文獻或資料。2.在進行每一項研究時，應記錄真實的、完整的試驗研究過程。該項試驗所使用的對照品的來源（批號和純度）供試品的來源、試劑的來源（生產廠商、級別、批號）。,,稱樣量、溶劑（配制和pH值）和使用體積、溶解方式（振搖、磁力攪拌、超聲等）和使用時間。檢測波長的選擇：溶液的配制過程和紫外掃描圖譜，尤其是有關物質，如有已知雜質，也應該有已知雜質的紫外最大吸收的掃描圖譜，以及在各波長記錄的色譜圖，各雜質量和雜質總量的計算結果的比較，確定檢測波長的分析過程。,,溶出度：方法（籃法或槳法）、溶出介質（配制、pH值）和體積、轉數、取樣時間、溶出曲線的繪制；在各種試驗條件下的測定結果。氣相：色譜柱的選擇和使用情況，流速、頂空平衡溫度和時間、進樣口溫度、檢測器溫度、柱溫程序、進樣時間和體積等；在各種試驗條件下所記錄的圖譜，為最終確定色譜條件提供完整的原始記錄。,,液相：流動相的配制（水相的pH值，有機相的比例）、色譜柱的選擇和使用情況、柱溫、梯度等。記錄在各種試驗條件下色譜圖，確定最終的色譜條件的分析過程。方法的專屬性研究：,,酸破壞：酸的種類、濃度和體積以及放置條件（室溫或其他溫度）的時間，記錄各種酸破壞條件下的試驗現象和結果。堿破壞：堿的種類、濃度和體積以及放置條件（室溫或其他溫度）的時間，記錄各種堿破壞條件下的試驗現象和結果。,,雙氧水的濃度和體積以及放置條件（室溫或其他溫度）的時間，記錄各種氧破壞條件下的試驗現象和結果。熱破壞：破壞溫度、時間和方法（干烤或配制成溶液在水浴中加熱），并記錄各種熱破壞條件下的試驗現象和結果。,,光的照度、方式（固體或配制成溶液）和時間，并記錄各種光破壞條件下的試驗現象和結果。（二）影響因素試驗：,,（二）、穩(wěn)定性試驗：影響因素試驗：樣品放置時間、放置量、溫度和濕度和取樣時間以及取樣量。詳細記錄的供試品信息（量和批號）應詳細記錄試驗過程中的變化（性狀：顏色、熔點、溶解度、比旋度和吸收系數）,,高溫試驗：溫度、放置時間以及取樣時間點的檢驗情況。高濕試驗：溫度和濕度、放置時間以及取樣時間點的檢驗情況。光照試驗：照度和放置時間以及取樣時間點的檢驗情況。,,加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗詳細記錄供試品信息（批量和批號）應詳細記錄試驗過程中的變化（性狀：顏色、熔點、溶解度、比旋度和吸收系數）。放置時間、取樣時間以及取樣量的記錄。在每一個取樣時間的詳細檢驗情況的記錄。,,藥物穩(wěn)定性試驗箱：應每天記錄其溫度、濕度的情況。儀器登記：供試品名稱/時間/使用條件/儀器使用前后的狀態(tài)/實驗人員簽名,,（三）、樣品檢驗按照成熟的質量標準進行檢驗，可以設計各檢驗項目的標準模板，以保證檢驗項目原始記錄信息完整無缺。舉例說明：對常規(guī)檢驗項目建立檢驗的標準模板：（略）,