分子生物學細胞周期ppt課件

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1,Chapter 7 Cell Cycle,2,Section 1 Introduction,3,細胞周期（cell cycle）就是指細胞生長與分裂的周期，即細胞在一次分裂結束開始生長，到下一次分裂完成所經歷的過程。,4,1. Phases of Cell Cycle,細胞周期一般包含下列四個階段： G1期：從有絲分裂完成到DNA復制之前的一段時期； S期：為DNA復制的時期； G2期：從DNA復制完成到有絲分裂開始的一段時期； M期：從細胞分裂開始到結束的時期。,5,Phases of Cell Cycle,6,,7,2. Characteristics of Cell Cycle Phases,G1期： 細胞周期的大部分時相處于G1期，動物細胞一般為6~12小時。該期主要的生化活動是合成RNA和蛋白質。 S期： 此期一般持續(xù)6~8小時，其長短主要由基因組的復雜度決定。該期主要的生化活動是復制DNA。,8,G2期： 是最短的時相。該期主要的生化活動是合成一些與有絲分裂有關的蛋白質。 M期： 該期很短，一般持續(xù)0.5~2小時。該期生化合成停止，細胞形態(tài)發(fā)生改變，一個母細胞分裂成2個子代細胞。,9,3. Checking Points of Cell Cycle,真核細胞的分裂增殖必須經過兩個關鍵的調控點：即DNA合成開始時的G1→S期的轉換和有絲分裂開始時的G2→M期的轉換。 細胞必須在順利經過這兩個調控關鍵點之后，才可能完成細胞的分裂增殖，即細胞周期。 除此之外，細胞由G0→G1期的轉換，也涉及另外一個調控點。,10,細胞周期中各關鍵點的轉換，是通過各種調控因子相互作用，構成級聯(lián)網絡調控系統(tǒng)來實現(xiàn)的。 這一調控系統(tǒng)的核心就是周期素依賴的蛋白激酶（cyclin-dependent protein kinase，CDK）家族。正是該家族成員的順序激活和對關鍵底物的磷酸化促進細胞周期的有序進程，啟動并完成G1→S期和G2→M期的轉換。,11,Section 2 Regulation of Cell Cycle,12,1. Growth Factors and their Receptors,生長因子，如EGF、PDGF、TGF、FGF、NGF、IL-2等，與相應的靶細胞膜受體結合后，即可通過細胞信號轉導，調節(jié)相關結構基因的表達，啟動細胞增殖過程。,13,2. Structure and Function of Cyclin,周期素都是CDK的調節(jié)亞基，分別在細胞周期的不同時期積累，激活CDK，使其具有催化關鍵底物的磷酸化修飾并調節(jié)其活性。 在高等真核細胞中，周期素至少分為A、B、C、D、E、F、G等幾大類。,14,周期素的家族成員,15,五大類周期素中都含有由100～150個氨基酸殘基組成的保守區(qū)，稱為周期素盒（cyclin box），是與CDK相互作用的活性區(qū)域。 此外，還可含有降解盒（destruction box）或PEST序列（脯-谷-絲-蘇），可通過定時降解或快速轉換來調節(jié)周期素的水平。,16,按周期素表達及作用的細胞周期階段的不同，可將其分為G1期（D、E）和M期（A、B）兩大類。,17,The Expressional Levels of Cyclins during Cell Cycle,18,The Relationship of Cyclin Expressional Levels with DNA Replication,19,是指在G1期或G1→S期轉換點發(fā)揮作用，并能啟動細胞周期，促進DNA合成的周期素。 G1期周期素主要包括周期素C、D、E等，這些周期素通常在細胞周期的G1期時活性升高，而在S期以后則逐漸降至較低的水平。,2.1 Cyclins during G1 Phase,20,周期素C： 周期素C的C-端存在一個PEST序列，其細胞內的水平在G1期中點達高峰。,21,周期素D： 周期素D至少有D1、D2、D3三種亞型。 周期素D的C-端存在一個PEST序列；N-端含有一個與DNA腫瘤病毒轉化蛋白共同的順序Leu-X-Cys-X-Glu ，是周期素D與p110Rb等蛋白結合所必需。,22,不同亞型周期素D在細胞內的表達模式不同，但主要是在G1期處于較高的表達水平。,23,周期素E： 有E1和E2兩種亞型，其細胞內的水平在G1/S調控點達峰值。,24,是指在G2→M期轉換處發(fā)揮作用，誘導細胞分裂的周期素，包括周期素A和B兩類。 這類蛋白在其N-端含有一個降解盒（destruction box），在M期通過泛素（ubiquitin）途徑降解。,2.2 Cyclins during M Phase,25,周期素A： 包括三種亞型：A1、A2和A3。 在細胞周期的DNA合成之前出現(xiàn)，并不斷增加，與啟動DNA復制有關，主要在S期發(fā)揮作用。,Cyclin A3,26,周期素B： 周期素B在人類有兩種亞型，B1和B2。 周期素B水平的變化主要由其降解速率來調控。 周期素B在S晚期出現(xiàn)，在細胞進入M期之前，其水平呈線性增高，當達到一定閾值時，促使CDK激活；當細胞進入M期后，周期素B降解速率增加，水平驟然下降，CDK失活。,27,3. Structure and Function of CDK,人們對CDK的認識，最初是通過研究培養(yǎng)細胞和酵母細胞而得到的。 目前已經確定的CDK有：裂殖酵母中CdC2；釀酒酵母中的CdC28、PHO85、KIN28以及人類細胞中CDK1～10 。,3.1 Types and Characters of CDK,28,CDK Family in Human,29,CDK的分子量一般為35～40kD，不同CDK的氨基酸組成有40%以上的同源性。 典型的CDK催化亞基的活性中心約由300個氨基酸殘基組成，當處于單體或非磷酸化狀態(tài)時，CDK沒有催化活性。,30,Molecular Structure of CDK2,31,CDK的催化活性受到激活因素與抑制因素兩方面的調節(jié)。 在激活因素中，目前認為CDK與周期素的結合以及保守的蘇氨酸殘基的磷酸化是較為重要的兩種調節(jié)因素； 而在抑制因素中，CDK的N-端氨基酸殘基的抑制性磷酸化以及抑制蛋白的結合是主要的調節(jié)因素。,3.2 Regulation of CDK Activity,32,周期素的激活作用： 周期素中的“周期素盒”結構域直接和CDK的結合，并與CDK的激活相關，周期素是CDK的正性調節(jié)劑。 周期素的這兩種功能是密切相關的，而這種結合與激活作用主要通過周期素在細胞周期中的濃度波動來調控。,3.2.1 Activation of CDK,33,CyclinA-CDK2 Complex with ATP Bound,34,磷酸化修飾的激活作用： CDK的激活還必須依賴于其保守的蘇氨酸殘基的磷酸化，如在人CDK1（p34cdc2）的Thr161和CDK2的Thr160的磷酸化，就與這兩個酶的激活相關。,35,催化CDK1和CDK2磷酸化的酶是CAK，該酶是一種寡聚體，其催化亞基為CDK7，調節(jié)亞基為周期素H，另需一組裝蛋白因子MAT1以穩(wěn)定結構。,MAT1——CDK-activating kinase assembly factor 1,36,Complex of CDK7 –CyclinH-MAT1,37,磷酸化修飾的抑制作用： 在人的CDK1和CDK2中，Thr14和Tyr15殘基的磷酸化可抑制CDK的催化活性。 其原因在于上述殘基的側鏈位于該酶活性中心ATP結合部位的頂端，因而對激酶的磷酸化作用產生了阻礙。,3.2.2 Inhibition of CDK,38,催化Thr14和Tyr15磷酸化的是兩種不同的蛋白激酶，使Thr14磷酸化的為蛋白激酶Myt1 ，使Tyr15磷酸化的是蛋白激酶Wee1/Mik1 。 催化Thr14和Tyr15脫磷酸化的是蛋白磷酸酶CDC25。 因此，蛋白激酶Wee1和Myt1及蛋白磷酸酶CDC25的相對活性，決定CDK1和CDK2的活性高低。,39,Regulation of CDK Activity,CAK,40,抑制蛋白的作用： 近年來，已分離并鑒定了若干能夠與周期素-CDK復合物特異性結合并抑制其活性的蛋白因子，這些蛋白因子被稱為周期素依賴性蛋白激酶抑制蛋白（CKI）。 大部分CKI都是抑癌基因的編碼產物。,41,在哺乳動物細胞中，目前已經確定的CKI主要有：P21WAF1/CIP1、P27KIP1、P16INK4和P15INK4B，可分別抑制各型CDK的活性。,42,P21WAF1/CIP1： 是由抑癌基因WAF1/CIP1編碼合成的蛋白質，幾乎能與所有的周期素-CDK復合物結合，抑制其蛋白激酶活性，使細胞停留在G1期。,43,P27KIP1： 是由抑癌基因KIP1編碼合成的蛋白質，也能與幾乎所有的周期素-CDK復合物結合，抑制其蛋白激酶活性，使細胞停留于G1期。,44,p27-cyclin-cdk complex,45,P16INK4A和P15INK4B： 是分別由抑癌基因INK4A/MTS1和INK4B/ MTS2編碼合成的蛋白質，能專一性的與CDK4和CDK6結合，并阻止其與周期素的結合反應，從而抑制其蛋白激酶活性，使細胞停留于G1期。,46,P53： 由抑癌基因p53編碼合成的蛋白質，是WAF1/CIP1基因的轉錄激活因子。 因此，P53的表達可促進P21WAF1/CIP1的轉錄表達，從而抑制CDK的蛋白激酶活性。,47,Function of P53,48,PRb： 是由Rb抑癌基因編碼合成的蛋白質，有低磷酸化型和高磷酸型兩種型式。 低磷酸化型的PRb可與轉錄因子E2F形成復合體，抑制其轉錄激活作用，阻止細胞分裂；而高磷酸化型的PRb則不能與E2F形成復合體。 催化PRb由低磷酸化型轉變?yōu)楦吡姿峄偷牡鞍准っ妇褪歉餍虲DK。,49,50,Rb function is linked to other tumor suppressors,51,細胞周期的調控機制,52,Smad3/4 —— Mothers against decapentaplegic homolog 3/4 ATM —— Serine-protein kinase ATM ATR —— Serine-protein kinase ATR SKP2 —— S-phase kinase-associated protein 2 SCF —— Skip1-cullin/cdc53-F-box protein GSK3 —— Glycogen synthase kinase 3 HDAC —— Histone deacetylase DP-1 —— Transcription factor Dp-1,53,Chapter 8 Cell Apoptosis,54,Section 1 Introduction,55,細胞死亡也是一種重要的生命過程。目前，經“細胞死亡命名委員會(NCCD)”確認的細胞死亡類型至少有10余種。 其中，由NCCD明確鑒定的細胞死亡類型包括：細胞壞死(cell necrosis)、細胞凋亡(cell apoptosis)和細胞自噬(cell autophage)。,56,1. Concept of Cell Apoptosis,細胞凋亡（cell apoptosis）是指細胞自殺機制被活化而引發(fā)的一種以細胞固縮為主要形態(tài)學改變的程序性細胞死亡。 細胞凋亡的發(fā)生受凋亡相關基因的調控。 凋亡細胞的形態(tài)學改變主要發(fā)生在細胞核。凋亡時，由于細胞膜保持完整，無內容物溢出，故一般不會引起炎癥反應。,57,58,2. Morphologic and Biochemical Characters of Cell Apoptosis,凋亡細胞出現(xiàn)特征性的形態(tài)學改變： 染色質密集，呈邊緣化； 核固縮； DNA鏈斷裂； 出現(xiàn)凋亡小體。,2.1 Morphologic Characters,59,Processing of Cell Death,60,Comparison of Necrotic with Apoptotic Cells,normal cell,apoptotic cell,necrotic cell,61,Apoptotic Cell and Macrophage,62,凋亡細胞的典型生化改變是將其基因組DNA進行瓊脂糖凝膠電泳時，DNA片段表現(xiàn)為間隔180~200bp的階梯狀條帶。,2.2 Biochemical Characters,63,3. Physiological Significances of Cell Apoptosis,細胞凋亡是多細胞生物生命活動過程中的重要內容。 細胞凋亡貫穿于動物全部生命周期中，是保證個體發(fā)育成熟所必需的過程。,64,Section 2 Genes and Their Proteins Related to Apoptosis,65,1. Ced Gene Family,Ced基因家族是線蟲的細胞凋亡相關基因，包括Ced-3、Ced-4、Ced-9等。 其中，Ced-3基因編碼產物與人半胱氨酸蛋白酶（如ICE）同源，Ced-4基因編碼產物與人Apaf-1蛋白同源，Ced-9的編碼產物與人的bcl-2有同源性。,66,Ced基因家族的表達產物中，Ced-3和Ced-4能促進細胞凋亡；而Ced-9能與Ced-3和Ced-4形成復合物并抑制其活性，從而抑制細胞凋亡。,67,Regulation of Ced Proteins for Cell Apoptosis,68,2. rpr Gene,rpr基因是果蠅的凋亡相關基因，該基因編碼一種與Fas的DD結構域同源的小分子多肽，以Fas介導凋亡類似的方式激活ICE/Ced-3樣蛋白酶，促進細胞凋亡。,69,3. bcl-2 Gene Superfamily,bcl-2基因定位于人第18號染色體上，與線蟲的ced-9基因同源，能編碼26kD的Bcl-2?和22kD的Bcl-2?兩種蛋白。 bcl-2基因為凋亡抑制基因，其表達產物是膜整合蛋白。,70,Bcl-2（Bcl-XL）蛋白具有下列抗凋亡作用： 能抑制線粒體PT孔（通透性轉變孔）開放，減少Cyt c和凋亡誘導因子（AIF）的釋放； 能結合和滅活Apaf-1，阻斷其對caspase-9活化； 能特異地結合Cyt c，阻止其誘導細胞凋亡。,71,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少存在29個bcl-2基因的同源物，它們在線粒體介導的凋亡途徑中起調控作用。 Bcl-2蛋白家族成員都含有1~4個Bcl-2同源結構域（BH1~4），并且通常有一個羧基端跨膜結構域（transmembrane region，TM）。,72,一般說來，BH4是抗凋亡蛋白所特有的結構域，BH3則是與促進凋亡有關的結構域。 因此，根據(jù)結構不同，bcl-2家族成員中，有些具有抗凋亡活性，有些則具有促凋亡活性。,73,根據(jù)功能和結構可將Bcl-2家族分為兩大類： 抗凋亡的（anti-apoptotic）：如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1等。 促凋亡的（pro-apoptotic）：包括多結構域的（如Bax、Bak、Bok）和只有BH3結構域的（如Bad、Bid、Bim、Bik等）兩種亞類。,74,Molecular Structure of Bcl-2 Protein Family,75,Bcl-2蛋白家族成員,76,Bcl-2蛋白主要定位于線粒體外膜，可與促凋亡蛋白形成復合體，抑制其作用，因而具有拮抗促凋亡蛋白的功能。 而大多數(shù)Bcl-2家族的促凋亡蛋白則主要定位于細胞漿，一旦細胞受到凋亡因子的誘導，即可向線粒體膜轉位。,77,這些促凋亡蛋白通過寡聚化，在線粒體外膜形成跨膜通道 ；或者開啟線粒體的通透性轉變孔（permeability transition pore，PT），促使線粒體內的凋亡因子（cyt c）釋放，激活蛋白水解酶caspase，引發(fā)細胞凋亡。,78,Anti-apoptosis and Pro-apoptosis Effects of Bcl-2 Related Proteins,79,4. Caspase Gene Superfamily,哺乳動物中存在的白介素-1?-轉化酶（ICE）是細胞凋亡蛋白酶，與線蟲的Ced-3同源，都屬于胱-天蛋白酶家族（cysteine aspartate-specific protease，caspase）。 這些蛋白酶是引起細胞凋亡的關鍵酶，一旦被信號途徑激活，能將細胞內的蛋白質降解，使細胞不可逆的走向死亡。,80,81,在人類細胞中已發(fā)現(xiàn)13個ICE同源物，分為2個亞家族： ICE亞家族——包括caspase-1、4、5、11、12、13等，主要參與炎癥反應； CED-3亞家族——包括caspase-2、3、6、7、8、9、10等，主要參與細胞凋亡。,82,Types of ICE Related Proteins,83,目前已經鑒定的caspase的水解底物包括： 多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）； 纖層蛋白（lamins）； caspase依賴的DNA酶抑制蛋白（ICAD）； 小核蛋白體蛋白（HnRNP proteins）等20多種。,84,The Substrates of Caspases,85,多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是一種與DNA損傷修復、基因完整性監(jiān)護有關的聚合酶，其作用是將NAD+分子中的ADP轉移到與DNA修復相關的酶分子上，提高其催化效率。 當細胞凋亡啟動時，PARP被caspase剪切，導致受PARP負調控的核酸內切酶活性增高，進而裂解核小體之間的DNA，引發(fā)細胞凋亡。,86,纖層蛋白（lamins）屬于中間纖維絲蛋白家族，參與構成支撐核內膜的網架結構，同時對染色質的定向和組織起作用。 小核糖體蛋白（HnRNP proteins）則參與構成小核蛋白體，與hnRNA的成熟加工有關。,87,5. Apaf-1 Gene,Apaf-1基因表達的Apaf-1蛋白為凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1），與線蟲的Ced-4蛋白同源，在線粒體介導的凋亡途徑中起重要作用。,88,Apaf-1含有3個不同的結構域： CARD（caspase recruitment domain）結構域，能召集caspase-9； Ced-4 同源結構域，能結合ATP/dATP； C端結構域，含有色氨酸/天冬氨酸重復序列，當細胞色素c結合到這一區(qū)域后，能引起Apaf-1多聚化而激活。,89,Apaf-1具有激活caspase-3的作用，而這一過程又需要細胞色素c（Apaf-2）和caspase-9（Apaf-3）參與。 Apaf-1-細胞色素c復合體與ATP/dATP結合后，Apaf-1就可以通過其CARD結構域召集caspase-9，形成凋亡體（apoptosome），激活caspase-3，啟動caspase級聯(lián)反應。,90,凋亡體的形成,91,凋亡體與caspase級聯(lián)反應,92,Fas基因，定位于人第10號染色體上，其編碼產物為45kD的跨膜受體，屬于TNF受體家族。 Fas受體（又稱APO-1或CD95）的分子結構可分為三個區(qū)，即具有三個富含半胱氨酸的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和具有死亡結構域（Death domain， DD）的胞內區(qū)。,6. Fas and FasL Genes,93,Fas的胞內區(qū)DD結構域可與接頭蛋白FADD （Fas associated death domain protein）偶聯(lián)，然后再通過FADD的死亡效應結構域（death effecter domain，DED）與Pro-caspase-8偶聯(lián)，從而將胞外的凋亡信號傳遞到細胞內。,94,Fas的分子結構,DD —— death domain DED —— death effector domain FADD —— Fas associated death domain,95,Fas與其配體（FasL）的相互作用，是引發(fā)細胞凋亡的主要途徑之一。 Fas與其抗體或FasL結合后，可迅速激活caspase級聯(lián)反應，裂解DNA，誘發(fā)細胞凋亡。,96,FasL基因定位于人第1號染色體上，主要在活化的淋巴細胞表面表達，產生凋亡信號；也可在T細胞激活過程中被誘導表達。 Fas與FasL的協(xié)同表達，對胸腺中T淋巴細胞的發(fā)育、分化與凋亡以及細胞毒活性起調節(jié)作用。,97,7. IAP Gene Superfamily,細胞凋亡抑制因子（inhibitor of apoptosis，IAP）超家族的成員較多，如c-IAP1，c-IAP2，XIAP，NIAP 和Survivin等，新的成員仍在不斷被發(fā)現(xiàn)。 IAP家族成員有一個共同的特征，含有一個或多個70個氨基酸的重復序列（BIR），類似于zinc指狀的結構。 c-IAP1、 c-IAP2和XIAP還含有環(huán)指狀結構域（RING）。,98,Molecular Structure of Human Cellular IAPs,99,BIR功能域和之間的連接區(qū)域介導對caspase的抑制作用，而環(huán)指狀結構域（RING）則具有泛素化蛋白連接酶的作用，介導caspase-3和-7的泛素化降解作用。,100,p53基因定位于人的第17號染色體上， 是一種多功能基因，其表達產物P53能在G1期監(jiān)視DNA的完整性。如有損傷，則抑制細胞增殖，直到DNA修復完成；如受損DNA不能修復，則誘導細胞進入凋亡程序。,8. p53 Gene,101,P53作為一種轉錄因子，是Bax的正調節(jié)因子，Bcl-2的負調節(jié)因子。 當細胞受到射線照射后，P53可迅速上調Bax的表達，從而促進細胞凋亡。,102,c-myc基因也是一種多功能 基因，定位于人第8號染色體，編碼分子量為62kD的蛋白質。 c-Myc蛋白位于細胞核內，具有轉錄因子活性，一方面能激活控制細胞增殖的基因，另一方面也能激活促進細胞凋亡的基因表達，故具有促進細胞增殖和凋亡的雙重效應。,9. c-Myc Gene,103,c-Myc與Bcl-2之間存在協(xié)同作用。 Bcl-2能抑制c-Myc所致細胞凋亡，但不影響其促有絲分裂作用，即當生長因子存在、Bcl-2表達時，c-Myc促進細胞增殖，反之則細胞凋亡。,104,c-Myc蛋白的作用機理與另一種轉錄因子Max形成異源二聚體有關。此復合物可與特定的DNA序列相結合，發(fā)揮調節(jié)基因表達的作用。 已知這兩種轉錄因子可形成Myc-Max和Max-Max兩種不同的二聚體，但它們都能與同一DNA序列相結合，產生不同的調節(jié)效應。 當缺乏生長因子時，更多的形成Myc-Max復合物，從而誘導細胞凋亡。,105,Complexes of Myc, Max and Mad,106,Regulating Roles of Myc,107,Section 3 Molecular Mechanisms for Cell Apoptosis,108,目前已知，細胞凋亡可分為caspase依賴和caspase不依賴兩種機制，而caspase依賴的細胞凋亡又包括三種方式： 受體介導的細胞凋亡（外源通路）； 線粒體介導的細胞凋亡（內源通路）； 內質網介導的細胞凋亡（內源通路）。,109,由存在于細胞膜上的死亡受體介導，將外源性凋亡信號傳遞到細胞內，引發(fā)細胞調亡。 常見的死亡受體包括：TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等。,1.1 Cell Apoptosis Mediated by Death Receptor,1. Caspase-dependent Cell Apoptosis,110,Process of Cell Apoptosis Mediated by Death Receptor,死亡受體與配體結合，使受體三聚化,受體胞內DD區(qū)構象改變，與接頭蛋白FADD的DD區(qū)結合,FADD的N端DED區(qū)與caspase-8（或-10）前體蛋白結合，形成凋亡誘導的信號復合體（DISC）,,,,111,caspase-8、10自身剪切激活，啟動caspase級聯(lián)反應,caspase-3，-6，-7激活,降解CAD抑制蛋白（ICAD/DFF-45），釋放出caspase依賴的DNase（CAD）,,,,降解DNA，引發(fā)細胞凋亡,,112,113,Death Receptor Apoptotic Pathway,FADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）； DED （death effector domain）。,114,1.2 Cell Apoptosis Mediated by Mitochondria,115,116,物理或化學凋亡信號,激活Bax、Bad、Bid等促凋亡蛋白，線粒體PT孔開放或形成,線粒體凋亡因子（Cyt c等）滲透出線粒體,,,,Process of Cell Apoptosis Mediated by Mitochondria,117,Cyt c與Apaf-1及pro-caspase-9組成凋亡體,caspase-9激活并啟動caspase級聯(lián)反應,降解ICAD及細胞功能或結構蛋白，引發(fā)細胞凋亡,,,,118,Mitochondrial Apoptotic Pathway,119,1.3 Cell Apoptosis Mediated by Endoplasmic Reticulum,內質網在維持細胞內鈣離子內環(huán)境穩(wěn)定、膜蛋白的合成、修飾和折疊等方面有關鍵性作用。 Caspase-12 位于內質網膜，是內質網應激誘導凋亡所必須的。 內質網應激導致Ca2+釋放進入胞漿，激活Calpain（鈣激活的中性蛋白酶），水解并激活caspase-12 ，同時也導致caspase-7的激活，最終導致細胞凋亡。,120,121,Ask1 —— Apoptosis signal regulating kinase 1 NIK —— Nuclear factor-kappa B-inducing kinase IAP —— Apoptosis inhibitor IAP JNK —— c-Jun N-terminal kinase p90RSK —— 90kD Ribosomal protein S6 kinase FKHR —— Forkhead box protein O1A GSK3 —— Glycogen synthase kinase 3 APP —— Amyloid precursor protein AIF —— Apoptosis-inducing factor 1 FLIP —— CASP8 and FADD-like apoptosis regulator SMAC —— Second mitochondria-derived activator of caspase RAIDD —— Caspase and RIP adapter with death domain PIDD —— p53-induced protein with a death domain SIR2 —— NAD-dependent histone deacetylase HtrA2 —— Serine protease HTRA2 Calpain —— Calcium-activated neutral proteinase,122,2. Caspase-independent Cell Apoptosis,實驗證明，caspase的抑制不能阻斷細胞凋亡的發(fā)生，表明細胞凋亡還以不依賴于caspase 的方式發(fā)生。 不依賴caspase的細胞凋亡涉及到Bax誘導的細胞死亡，也涉及到其他蛋白酶，如鈣蛋白酶、蛋白酶體及絲氨酸蛋白酶誘導的細胞死亡。,123,絲氨酸蛋白酶與核酸內切酶白細胞彈性蛋白酶抑制劑的細胞死亡途徑有關，這一途徑的關鍵分子是LEI（絲氨酸蛋白酶抑制劑）。 LEI在酸性pH或蛋白酶作用下，經翻譯后水解加工，分子量降低，并伴隨著核酸內切酶活性的出現(xiàn)，從而導致DNA的降解和細胞死亡。,124,Section 4 Cell Apoptosis and Diseases,125,The Diseases Associated with Apoptosis Regulation Abnormalities,126,復 習思 考 題,試敘述細胞周期的時相及其特征。 試敘述周期素及CDK的種類、結構與功能。 試敘述細胞周期的調控機理。 細胞凋亡的形態(tài)及生化特征有哪些？ 試敘述細胞凋亡相關基因及其表達產物的作用機制。 試敘述細胞凋亡調控的主要通路。,