《D級空調凈化系統(tǒng)驗證方案》

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　　　　　　 固體制劑車間空調凈化系統(tǒng)再驗證文件 驗證實施時間 驗證報告時間 再驗證時間 歸檔日期： 檔案編號： 檔案責任人： CKP 驗證方案 方案批準時間 方案實施時間 二 零 一 一 年 內蒙古康源藥業(yè)有限公司 驗 證 方 案 批 準 書 編碼：R0-07-001（00） 驗證方案名稱：____________________ ____________________ 驗證方案編號：____________________ 驗證方案符合標準要求，批準實施驗證 并寫出驗證報告。 驗證日期： 年 月 日至 年 月 日 驗證領導小組組長： 批準日期： 年 月 日 備注： 1、本方案批準后開始起草驗證報告。 2、驗證實施依據(jù)驗證方案的內容。 編 號 Q/CKP-T-YF-X-007-00 頁 數(shù) 第1頁/共 7頁 生效日期 題目 固體制劑車間空調凈化系統(tǒng)再驗證 方案 頒發(fā)部門 GMP辦公室 起草人及起草日期 審核人及審核日期 審核人及審核日期 批準人及批準日期 分發(fā)部門 質量管理部、工程部、生產部 1 目的：驗證空調凈化系統(tǒng)的運行、性能是否符合藥品生產要求，車間內潔凈室（區(qū)）潔凈度是否符合D級潔凈要求。 2 范圍：固體制劑劑車間的空調凈化系統(tǒng)驗證。 3 責任：驗證領導小組、驗證項目小組。 4 方案： 4.1 概述： 按GMP對固體制劑潔凈生產區(qū)的要求，我公司固體制劑生產車間潔凈室（區(qū)）潔凈級別設定為D級。粉塵大的房間相對負壓設置，并設置除塵系統(tǒng)集塵除塵和直接排放室外?？照{凈化系統(tǒng)是由空氣處理裝置、空氣輸送裝置和空氣分配裝置等組成的一個完整的系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠對空氣進行冷卻、加熱、加濕、干燥、凈化和消毒處理。我公司固體制劑車間空調凈化系統(tǒng)主要包括：空調機組（型號分別為ZKW-60、ZKW-20、 ZKW-10、 ZKW-15）、風管、除塵系統(tǒng)等幾個主要部分?？照{器的冷源由螺桿式制冷機提供，臭氧發(fā)生器用于系統(tǒng)消毒。工藝流程圖如下： 高效 過濾器 中效 過濾器 使用點 送風口 臭氧消毒 表冷 加濕 二次加熱 送風 （風機） 均流 中效過濾器 回風 混合 粗效過濾器 一次加熱 4.2 驗證標準： 4.2.1 空氣溫度為：18-26OC，空氣相對濕度 45-65%。 4.2.2 潔凈度要求有差別的房間對外壓差應符合要求。 題目 固體制劑車間空調凈化系統(tǒng)再驗證方案 編 號 Q/CKP-T-YF-X-007-00 頁 數(shù) 第2頁/共7頁 潔凈級別相同的相鄰房間 潔凈室與室外 產塵大的的操作間 ≥5Pa，并有梯度 ≥10Pa 保持相對負壓 4.2.3 空氣流動速度達到房間的換氣次數(shù)要求 潔凈級別 換氣次數(shù) D級 ≥15次/h 4.2.4 空氣潔凈度要求 潔凈級別 懸浮粒子最大允許數(shù)/m3（靜態(tài)） ≥0.5μm ≥5μm D級 ≤3520000 ≤29000 沉降菌數(shù)/皿 ≤10cfu/皿 4.3 驗證依據(jù) 藥品生產質量管理規(guī)范（98年修訂） 藥品生產驗證指南（2003年版） 中國藥典2010年版 4.4 風險評估確定驗證的范圍及內容 驗證項目 是否影響空氣凈化效果判定（是、否） 確認及驗證的范圍內容 可接受的標準 運行確認 是 高效過濾器檢漏 不超過3.5個/l 高效過濾器的風速 出口處的平面風速應≥0.35m/s 風機的轉速、電流、電壓 轉速：1450r/min（變頻調速）,電流：78A，電壓：AC380V 過濾器的壓差（初阻力） ＞10Pa 冷凍水送水壓力 溫度 ＞1.6MPa； 5-15℃ 冷凍水回水溫度 40-55℃ 蒸汽壓力 ＜0.2MPa 題目 固體制劑車間空調凈化系統(tǒng)再驗證方案 編 號 Q/CKP-T-YF-X-007-00 頁 數(shù) 第3頁/共7頁 驗證項目 是否影響空氣凈化效果判定（是、否） 確認及驗證的范圍內容 可接受的標準 運行確認 是 送、回風溫度 送風:14℃,回風:26℃ 性能確認 是 風量測試及換氣次數(shù)的計算 使用風量按其額定風量60%～80%選定. 換氣次數(shù)應≥15次/h。 房間靜壓差測定 靜壓差絕對值≥5Pa，潔凈室與非潔凈室的壓差應≥10Pa 房間溫濕度測定 除干燥室溫度控制在18-30℃，相對濕度控制在10-45%外，其余房間溫度控制在18～26℃、相度控 制在45～65% 懸浮粒子數(shù)測定 ≥5um：≤29000個 ≥0.5um：≤3520000個 微生物的測定 ≤10cfu/皿 4.5 驗證小組人員及職責 小組職務 崗 位 責 任 組長 工程部長 審定確認方案、組織實施 組員 設備員/維修工 編制確認方案、收集整理確認數(shù)據(jù)、匯總編寫確認報告 車間主管 協(xié)助起草方案、報告，組織車間人員參與實施確認 設備主管 審核確認方案，現(xiàn)場指導實施 QA主管 審核確認方案，監(jiān)控方案現(xiàn)場實施 設備操作員 按本方案實施操作 4.5 驗證步驟及方法 4.5.1 測試儀器的較準情況 在空氣凈化系統(tǒng)的測試、調整及監(jiān)控過程中，需要對空氣的狀態(tài)、參數(shù)和冷熱介質的 物理參數(shù)、空調設備的性能、房間的潔凈度等要進行大量的工作，將測得的數(shù)據(jù)與設計數(shù) 據(jù)進行比較判斷是否符合標準設計要求。而物理參數(shù)的測定需要通過準確的儀器、儀表來 題目 固體制劑車間空調凈化系統(tǒng)再驗證方案 編 號 Q/CKP-T-YF-X-007-00 頁 數(shù) 第4頁/共7頁 完成，所以我們要對空氣凈化系統(tǒng)監(jiān)測所用的儀器、儀表進行校準確認，所需文件資料的確認。見附表1、附表2。 4.5.2 HVAC系統(tǒng)的運行確認： HVAC系統(tǒng)的運行確認是為證明HVAC系統(tǒng)運行一年后，其運行效能能否仍滿足生產工藝要求。運行確認期間，所有的空調設備必須開動，與空調系統(tǒng)有關的工藝排風機、除塵機也必須開動，以利于空氣平衡，調節(jié)房間的壓力。 4.5.2.1 高效過濾器檢漏試驗 測試部位：過濾器的濾材； 測試范圍：對于所有高效過濾器，均進行現(xiàn)場掃描巡檢。 檢測程序：用微粒測定儀的采樣頭掃描過濾器的出風側。采樣頭離過濾器距離約2cm，沿過濾器內邊框等巡檢，掃描速度應低于5cm/秒。當微粒測定儀讀數(shù)超過3.5個/l時，表 明泄漏量超標，需要修補或更換。用膠堵漏或緊固螺栓后，再進行掃描巡檢。見附表3. 4.5.2.2 空調設備的檢查確認項目： 風機的轉速、電流、電壓：轉速：1450r/min（變頻調速）,電流：78A，電壓：AC380V 過濾器的壓差（初阻力）：＞10Pa 盤管進出口壓力、溫度等。冷凍水送水壓力、溫度：＞1.6MPa；5-15℃；冷凍水回水溫度：40-55℃；蒸汽壓力：＜0.2MPa。 4.5.2.3 高效過濾器的風速測定：高效過濾器的風速是指高效出口處的平均風速。 測試儀器：熱球風速儀和測定支架。 風量檢測前，必須首先檢查風機運行是否正常，有無障礙（如過濾器有無被堵、擋）。 操作要求：在高效出風口處，按最少測點數(shù)不少于5點均勻布置測點，用熱球風速儀測定各點風速。 可接受標準：出口處的平均風速應≥0.35m/s。 將結果及評價匯總于驗證報告中。 4.5.3 性能確認：HVAC系統(tǒng)運行確認完成后，應對HVAC系統(tǒng)進行性能確認。進行性能確認的目的是確認HVAC系統(tǒng)在驗證連續(xù)周期內潔凈度符合設計標準及生產工藝的要求，從而確定再驗證周期。 性能驗證條件：生產車間靜態(tài)下潔凈室（區(qū)）清潔處理后，系統(tǒng)進行自凈30分鐘并臭氧消毒，進行測試確認。 性能確認周期：HVAC系統(tǒng)性能確認分為3個周期，懸浮粒子數(shù)每個周期10天，共驗 證30天；微生物每個周期7天，共驗證21天；計劃2011年7月3日至2011年8月1日完成。 內容包括：風量測定及換氣次數(shù)計算、房間靜壓差、溫濕度測試等。 題目 固體制劑車間空調凈化系統(tǒng)再驗證方案 編 號 Q/CKP-T-YF-X-007-00 頁 數(shù) 第5頁/共7頁 4.5.3.1 風量測試及換氣次數(shù)的計算： 進行風量測試的目的是證明空調系統(tǒng)能夠提供符合設計要求的風量。 測試儀器：熱球式風速儀。 送風量：在送風口按最少測點數(shù)不少于5點均勻布置測點，用熱球風速儀測定各點風速。以風口平均風速乘以風口截面積確定風量。 將風量測定結果記錄，匯總于驗證報告中。 換氣次數(shù)的計算： 根據(jù)測得的送風量、房間容積計算換氣次數(shù)。目的是確認潔凈室換氣次數(shù)能否達到標 準要求的換氣次數(shù)。 計算方法： n 換氣次數(shù)（次/h） 式中 L1，L2，……Ln 房間各送風口的送風量 A 房間面積 H 房間高度 可接受標準：使用風量按其額定風量60%～80%選定。 換氣次數(shù)應≥15次/h。 4.5.3.2 房間靜壓差測定: 在風量測定后進行房間靜壓差測定。目的是查明潔凈室和相鄰房間或外界及潔凈室與走廊之間是否按要求保持必須的相對正壓或負壓。 測試儀表：壓差計。 測試時空調系統(tǒng)應處于連續(xù)的運行狀態(tài)，潔凈區(qū)所有的門應關閉，測試時不允許有人穿越房間。 為避免壓力出現(xiàn)不必要的變化，測試狀態(tài)應固定，隨時觀察安裝在墻上的壓差計壓力變化情況，并讀數(shù)記錄。 可接受標準： 稱量、粉碎過篩、濕法制粒、整粒、批混室、壓片、膠囊填充與相鄰潔凈室或走廊之間應相對負壓，靜壓差絕對值≥5Pa，潔凈室與非潔凈室的壓差應≥10Pa。 將結果及評價匯總于驗證報告中。并根據(jù)測定結果調整空調系統(tǒng)，使各房間靜壓差符 題目 固體制劑車間空調凈化系統(tǒng)再驗證方案 編 號 Q/CKP-T-YF-X-007-00 頁 數(shù) 第6頁/共7頁 合設計標準要求。 4.5.3.3 房間溫濕度測定: 進行房間溫濕度測定的目的是確認HVAC系統(tǒng)溫度、相對濕度控制在設計要求范圍內的能力。 測試儀器：溫度、濕度測定儀器：溫濕度表。 測點分布：溫度、相對濕度的測點應放在潔凈室的中心點。 測試條件：空調系統(tǒng)連續(xù)運行2小時以上，使空氣平衡結束后進行。溫濕度計在測試 前應經校正合格。 可接受標準：除干燥室溫度控制在18-30℃，相對濕度控制在10-45%外，其余房間溫度控制在18～26℃、相對濕度控制在45～65%。 在潔凈廠房溫度和相對濕度的監(jiān)測過程中，若發(fā)現(xiàn)結果超出規(guī)定的范圍，應及時檢查原因，必要時對空調系統(tǒng)進行調整。 將結果及評價匯總于驗證報告中。 4.5.3.4 懸浮粒子數(shù)和微生物數(shù)的測定: 4.5.3.4.1 懸浮粒子數(shù)測定： 測試條件：參照國家標準GB/T16292-1996《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法》進行。各房間清潔消毒后，系統(tǒng)自凈30分鐘，對潔凈室（區(qū)）空氣中的懸浮粒子數(shù)進行測定。 測定儀器：塵埃粒子計數(shù)器。 采樣點與次數(shù)：采樣點結合房間面積確認，每點采樣2次，自動計數(shù)，計算平均值。 可接受標準：符合潔凈級別為D級對懸浮粒子數(shù)的要求。 懸浮粒子數(shù)： ≥5um：≤29000個 ≥0.5um：≤3520000個 將檢查情況記錄并匯總驗證報告中。 4.5.3.4.2 微生物的測定： 微生物測定的目的是確定浮游的生物微粒濃度和生物微粒沉降密度，以此來判斷潔凈室（區(qū)）的潔凈度是否符合要求。 使用培養(yǎng)皿型號：Φ55mm 玻璃培養(yǎng)皿。 培養(yǎng)基：規(guī)定培養(yǎng)基。 采樣數(shù)：每一潔凈室（區(qū)）放2只皿采樣或根據(jù)房間面積大小增加采樣點。 依據(jù)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌測試方法進行測試》。 將干燥滅菌的培養(yǎng)皿在潔凈室（區(qū)）規(guī)定采樣位置暴露30分鐘，采集微生物粒子，然后蓋上皿蓋，30-35℃培養(yǎng)72小時，計數(shù)判斷。 題目 固體制劑車間空調凈化系統(tǒng)再驗證方案 編 號 Q/CKP-T-YF-X-007-00 頁 數(shù) 第7頁/共7頁 可接受標準：培養(yǎng)72小時后，計數(shù)微生物CFU應≤10cfu/皿。 若在連續(xù)運行的3個周期中，懸浮粒子數(shù)、微生物數(shù)、壓差及溫濕度控制均符合設計要求及潔凈區(qū)級別標準要求，可判定系統(tǒng)通過性能確認。若連續(xù)運行的三個周期內出現(xiàn)壓差及溫濕度控制不符合要求，則調試系統(tǒng)重新測試。若三個周期內懸浮粒子數(shù)、微生物的檢測不符合要求，則縮短驗證周期重新驗證。 將測試數(shù)據(jù)結果記錄，匯總于驗證報告中。 4.6 驗證實施時間：分3個周期，懸浮粒子數(shù)每個周期10天，共驗證30天；微生物每個周期7天，共驗證21天；計劃2011年7月3日至2011年8月1日完成。 4.7 驗證實施情況 4.7.1 驗證方案批準后，對主要驗證小組成員應進行培訓，并做好人員培訓記錄，確保 驗證的順利實施。 4.7.2 異常情況處理程序：在驗證過程中，應嚴格按照使用操作規(guī)程、取樣程序、檢驗 規(guī)程和質量標準進行操作和判定。（附表9：異常情況處理記錄）應按下列程序進行處理： 4.7.2.1 待系統(tǒng)穩(wěn)定后，重新檢測。 4.7.2.2 必要時，分區(qū)分段進行對照檢測，分析檢測結果以確定不合格原因。 4.7.2.3 若屬系統(tǒng)運行方面的原因，必要時報驗證領導小組，調整系統(tǒng)運行參數(shù)或對系統(tǒng)進行處理。 4.8 驗證方案如有變更執(zhí)行變更控制流程，車間主管提出申請，質量管理部審核意見后報驗證領導小組審批，見附表10，驗證方案變更審批表。 4.9 驗證實施結束，驗證小組收集各項驗證試驗結果，分析評價，集體討論，起草驗證報告，作出正確結論，填寫驗證結果審查表，見附表11，報驗證領導小組審批，出具審批意見，并確定再驗證周期。頒發(fā)驗證合格證書。 年 月 日 4.9 報驗證領導小組審批，出具審批意見，并確定驗證周期，頒發(fā)驗證合格證書。 4.10 附件：驗證填寫記錄 附表1. 儀表校驗情況 序號 儀器儀表名稱 校驗情況 校驗周期 1 溫濕度表 2 風速儀 3 壓差計 4 懸浮粒子計數(shù)器 5 浮游菌采樣儀器 6 噪聲計 7 數(shù)字照度計 結論 檢查人及日期 確認人及日期 附表2 確認驗證所需文件資料 序號 資料名稱 編 號 有√無× 1 組合式空調系統(tǒng)完好標準 Q/CKP-W-SB(GT)-015-00 2 組合式空調系統(tǒng)使用標準操作規(guī)程 Q/CKP-W-SB(GT)-115-00 3 RHSBW450M型冷水機組使用標準操作規(guī)程 Q/CKP-W-SB(GT)-116-00 4 組合式空調系統(tǒng)清潔標準操作規(guī)程 Q/CKP-W-SB(GT)-232-00 5 JYQ-01A型浮游菌采樣器使用標準操作規(guī)程 Q/CKP-W-SB-150-00 6 大容量塵埃粒子采樣器使用標準操作規(guī)程 Q/CKP-W-SB-141-00 7 ZRQF型系列智能風速計使用標準操作規(guī)程 Q/CKP-W-SB-140-00 8 潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控管理規(guī)程 Q/CKP-M-ZB-019-00 9 懸浮粒子監(jiān)測標準操作規(guī)程 Q/CKP-W-ZK-001-00 10 風速測試標準操作規(guī)程 Q/CKP-W-ZK-002-00 11 沉降菌監(jiān)測標準操作規(guī)程 Q/CKP-W-ZK-003-00 12 浮游菌監(jiān)測標準操作規(guī)程 Q/CKP-W-ZK-004-00 結論 檢查人及日期 確認人及日期 附表3 HVAC系統(tǒng)高效過濾器檢漏試驗記錄及評價 檢測儀器 微粒測定儀 檢測方法 檢測標準 不超過3.5個/l 房間 高效過濾器編號 泄漏點編號 泄漏點位置 修補方法 修補結果 綜合評價 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 檢查人： 年 月 日 確認人： 年 月 日 附表4 HVAC系統(tǒng)空調器操作參數(shù)檢測記錄 檢測項目 設計要求 檢測結果 日期 檢查人 確認人 風機轉速、 電流、電壓 轉速：1450r/min（變頻調速）,電流：78A，電壓：AC380V 月 日 過濾器 壓 差 ＞10Pa 月 日 冷凍水送水 壓力、溫度 1.6MPa；5-15℃ 月 日 冷凍水回水 溫度 40-55℃ 月 日 蒸汽壓力 ＜0.2MPa 月 日 送、回風溫度 送風:14℃,回風:26℃ 月 日 附表5. HVAC系統(tǒng)高效過濾器風速測定及評價記錄 檢測儀器 檢測方法 檢測標準 出口處的平面風速應≥0.35m/s 高效風口編號 測點編號/檢測數(shù)據(jù)（m/s） 1 2 3 4 5 平均風速 結果及評價 檢查人： 年 月 日 確認人： 年 月 日 房間名稱 平均風速m/s 風口風量m3/h 房間風量m3/h 房間面積m2 換氣次數(shù)（次/h） 二次更鞋 17.99 女二次更衣室 24.57 男二次更衣室 13.70 緩沖室 8.79 晾片室 20.57 溶膠室 40.00 軟囊稱量室 21.12 粉篩前室 10.09 粉篩室 20.63 稱量室 16.72 原輔料暫存室 41.19 外清室 8.22 緩沖室 5.43 容器具清洗室 17.6 容器具存放室 27.53 收衣室 5.75 整衣室 5.95 洗衣室 12.46 膠囊填充室 65.23 干燥室 17.59 緩沖室 13.82 配制室 18.32 稱量室 9.66 清潔工具間 16.73 存內包材室 39.76 塑瓶包裝 36.84 附表6. HVAC系統(tǒng)高效過濾器風量測定及換氣次數(shù)計算（房間高度3m）。使用風量按其額定風量60%～80%選定，換氣次數(shù)應≥15次/h。 (續(xù)表) 鋁塑包裝二室 17.53 鋁塑包裝一室 19.8 揀丸室 19.8 晾丸室 6.5 洗丸室 12.65 緩沖室 4.00 模具一室 8.36 潔凈走廊K1 164.3 批混室 52.4 濕法制粒室 45.21 包衣室 25.76 配漿室 6.32 壓片前室 10.05 壓片一室 19.05 壓片二室 16.51 膠囊填充前室 10.28 膠囊填充一室 22.27 膠囊填充二室 20.27 輔助用品室 13.84 一步制粒室 40.39 沖漿室 6.55 模具二室 5.39 中轉站 154.5 配制室 21.8 壓丸室 65.15 模具室 6.70 干燥室 37.5 潔凈走廊K2 115.5 檢查人： 年 月 日 確認人： 年 月 日 附表7 潔凈室壓差、溫度、相對濕度 檢測結果及評價記錄 壓差、溫度、相對濕度控制要求 壓差＞5Pa，溫度：18-26℃，相對濕度：45-65% 檢測儀器 壓差計，溫濕度計 檢測方法 空調系統(tǒng)啟動30分鐘后，記錄下壓差計與溫濕度計所指示的數(shù)值 房間 編號 壓差Pa 溫度℃ 相對濕度% 二次更鞋 女二次更衣室 男二次更衣室 緩沖室 晾片室 溶膠室 軟囊稱量室 粉篩前室 粉篩室 稱量室 原輔料暫存室 外清室 緩沖室 膠囊填充室 干燥室 緩沖室 配制室 稱量室 清潔工具間 存內包材室 塑瓶包裝 鋁塑包裝二室 鋁塑包裝一室 揀丸室 晾丸室 洗丸室 緩沖室 （續(xù)表） 容器具清洗室 容器具存放室 收衣室 整衣室 洗衣室 包衣室 配漿室 壓片前室 壓片一室 壓片二室 膠囊填充前室 膠囊填充一室 膠囊填充一室 輔助用品室 模具一室 潔凈走廊K1 批混室 濕法制粒室 一步制粒室 沖漿室 模具二室 中轉站 配制室 壓丸室 模具室 干燥室 潔凈走廊K2 結果評價 檢查人： 年 月 日 確認人： 年 月 日 附表8 潔凈室微生物數(shù)、懸浮粒子數(shù)檢測結果及評價記錄。 檢查人： 年 月 日 確認人： 年 月 日 附表9：異常情況處理記錄 項目名稱 發(fā)生情況時間 發(fā)生情況地點 情況性質 異常情況概述 報告人： 日期： 原因分析 驗證小組組長： 日期： 處理方法 驗證小組組長： 日期： 批 準 ： 日期： 評 價 ： 日期： 結 論 質量管理部部長： 日期： 附表10：驗證方案變更審批表 確認方案名稱 確認方案編號 變更內容 變更原因及依據(jù) 變更后方案 申請部門： 起草人： 年 月 日 審 核 審核人： 年 月 日 批 準 批準人： 年 月 日 附表11：驗證結果審查表 驗證名稱 驗證內容 驗證結果 驗 證 小 組 評 價 驗證小組組長： 日期： 驗證小組成員： 驗 證 領 導 小 組 評 價 驗證領導小組組長： 日期： 再驗證時間 — END —