《胃腸道間質(zhì)瘤》PPT課件

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1、LOGO胃 腸 道 間 質(zhì) 瘤Gastrointestinal stromal tumors 胃 腸 間 質(zhì) 瘤 （ GIST） 身 世 之 謎小 G來 自 何 處 .？至 今1998Hirota1983Mazur 1941Golden Cajal細 胞 胞 胃 腸 道 間 質(zhì) 瘤 定 義 Gastrointestinal stromal tumors（ GIST） v是 胃 腸 道 最 常 見 的 間 葉 性 腫 瘤 ；v由 突 變 的 c-kit或 血 小 板 源 性 生 長 因 子 受體 -（ PDGFRA） 基 因 驅(qū) 動 ；v組 織 學 上 由 梭 形 細 胞 、 上 皮 樣 細 胞

2、 、 偶或 多 形 性 細 胞 ， 排 列 成 束 狀 或 彌 漫 狀 圖像 ；v免 疫 組 化 檢 測 通 常 為 CD117或 DOG-1表達 陽 性 治 療發(fā) 病 機 制病 理 特 點臨 床 特 征診 斷 內(nèi) 容 PPADP P P PP PATPc-kit信 號 轉(zhuǎn) 導激 酶 結(jié) 構(gòu) 域 底 物n 有 關(guān) 效 應 分 子lc-kit激 酶 區(qū) 通 過 磷酸 化 激 活 底 物 蛋 白 ，如 磷 酸 肌 醇 -3激 酶（ PI3 -K）l激 活 的 底 物 促 發(fā) 信號 傳 導 的 級 聯(lián) 反 應 ，而 調(diào) 節(jié) 基 因 表 達 、控 制 細 胞 生 長 、 增殖 和 分 化 。lc-ki

3、t基 因 突 變 導 致酪 氨 酸 激 酶 持 續(xù) 活化 致 使 突 變 細 胞 增殖 失 控 底 物 蛋 白發(fā) 病 機 制Go Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447. GIST中 c-kit和 PDGFRA 突 變細 胞 膜 細 胞質(zhì)外 顯 子 11 (67.1%)外 顯 子 9 (11%)外 顯 子 13 (0.9%)外 顯 子 17 (0.5%) 外 顯 子 12 (0.9%)外 顯 子 18 (6.3%)c-kit

4、PDGFRA 突 變 率 : 5-10%外 顯 子 14 (0.3%)突 變 率 : 80% c-kit基 因 突 變 1998年 Hirota發(fā) 現(xiàn) 80 -88 的 GIST存 在 c-kit突 變表 達 c-kit蛋 白 產(chǎn) 物 CDll7 PDGFRA -突 變 野 生 型 2004年 Heinrich等 在 c-kit突 變 陰 性 的GIST 中 發(fā) 現(xiàn) 了 血 小 板 生 長 因 子 受 體c-kit和 PDGFRA -突 變 基 因 均 無 突 變發(fā) 病 機 制 病 理 特 征一 般 與 周 圍 組 織 界 限 清 楚 ， 可 有 或 無 包 膜 ， 切 面 灰 紅 或 灰 白

5、 色 。 較 大 的腫 瘤 可 發(fā) 生 出 血 壞 死 或 黏 液 樣 變 性 ;可 向 腔 內(nèi) 、 腔 外 生 長 、 壁 內(nèi) 生 長 或 同 時 生 長v大 體 病 理 特 征 病 理 特 征大 體 病 理 特 征 病 理 特 征大 體 病 理 特 征 病 理 特 征v組 織 學 病 理 特 征混 合 型上 皮 樣 細 胞梭 形 細 胞 0% 20% 40% 60% 80% 100% 10% 20% 70% 依 據(jù) 細 胞 形 態(tài) 可 將 GIST分 為 3大 類 :梭 形 細 胞 型 、 上 皮 樣 細 胞 型 和 梭形 細 胞 (或 上 皮 樣 細 胞 )混 合 型 梭 形 細 胞 上

6、 皮 樣 細 胞 病 理 特 征v組 織 學 病 理 特 征 臨 床 特 征v年 齡u 發(fā) 病 人 群 在 40-70歲u 中 位 年 齡 60歲u 男 性 多 于 女 性 v部 位 臨 床 表 現(xiàn)消 化 道 出 血腹 部 隱 痛 不 適 、 腹 痛 、 急 腹 癥腹 部 包 塊非 特 異 性 癥 狀 ： 乏 力 、 惡 心 、 嘔 吐 、 早 飽 等 常 見 的 轉(zhuǎn) 移 部 位 是 肝 臟 和 腹 腔無 意 義 v實 驗 室 檢 查 ： 無 ；v影 像 學 檢 查 ： CT、 MRI、 PET-CT；v內(nèi) 鏡 ： 要 特 征 為 黏 膜 下 半 球 形 隆 起 ， 黏 膜 光 整 ， 可 伴

7、 有 糜 爛 和 潰 瘍 ；v病 理 診 斷 :診 斷 GIST的 根 本診 斷 v胃 影 像 學 輔 助 檢 查 v小 腸 影 像 學 檢 查 ： 內(nèi) 鏡 檢 查 回 病 理 診 斷組 織 學 ： 由 梭 形 細 胞 、 上 皮 樣 細 胞 組 成免 疫 組 化 檢 測 ： CD117陽 性 率 約 95%,DOG- 1陽 性 率 98%,CD34陽 性 率 70%,-SMA陽 性 率40%；c-kit基 因 的 第 11 9 13和 17號 外 顯 子PDGFRA基 因 的 第 12和 18號 外 顯 子 包 括 原 發(fā) 腫 瘤 的 部 位 腫 瘤 的 大 小 核 分裂 像 以 及 是 否

8、 發(fā) 生 破 裂 等 . 基 本 診 斷基 因 檢 測危 險 度 評 估GIST 診 斷 胃 腸 道 間 葉 來 源 的 腫 瘤病 理 診 斷 思 路DOG-1 檢 測CD117免 疫 組 化 檢 測 野 生 型 GIST或 其 他PDGFRA基 因 檢 測有 可 能 GISTc-kit基 因 檢 測GISTGISTGIST（ +） 是 （ +） 是 （ -） 否（ -） 否有 突 變 有 突 變 無 突 變無 突 變回 危 險 度 分 級 腫 瘤 大 小 (cm) 核 分 裂 數(shù)(每 50 HPF) 腫 瘤 原 發(fā) 部 位極 低 危 2.0 5 任 何低 危 2.15.0 5 任 何中 危

9、2.15.05610 5 胃任 何胃高 危 任 何10.0任 何 5.02.15.05.110.0 任 何任 何10555 腫 瘤 破 裂任 何任 何任 何非 胃 原 發(fā)非 胃 原 發(fā) 20.Joensuu H. Hum Path. 2008;39:1411-1419. NIH原 發(fā) GIST切 除 術(shù) 后 的 風 險 分 級 （ 2008） 幣 黏 膜 浸 潤 瘤 細 胞 顯 著 異 性神 經(jīng) 浸 潤脂 肪 浸 潤 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 腫 瘤 性 壞 死肌 層 浸 潤核 分 裂 像 大 于 或 等 于 10個 /50 HPF診 斷 惡 性 GIST的 最 低 標 準 為 出 現(xiàn) 以下 形 態(tài)

10、 特 征 之 一 圍 繞 血 管 呈 古 錢 幣 樣 生 長血 管 浸 潤惡 性 GIST診 斷 標 準 外 科 治 療分 子 靶 向 治 療12 治 療GIST對 于 放 療 、 化 療 幾 乎 不 敏 感 GoGo Go應 該 注 意 不 適 當 的 活 檢 可 能 引 起 腫 瘤 的 破 潰 出 血 和 增 加 腫 瘤 播 散 的 危 險 性 ;尤 其 對 于 部 位較 深 的 ,如 腫 瘤 位 于 十 二 指 腸 ,進 行 活 檢 需 慎 重.活 檢 原 則手 術(shù) 適 應 證手 術(shù) 原 則外 科 治療 外 科 治 療 原 則根 據(jù) 腫 瘤 的 大 小 、 位 置復 發(fā) 或 轉(zhuǎn) 移急 診

11、 手 術(shù) Go 手 術(shù) 基 本 原 則腹 腔 鏡 、 胃 、 小 腸 等 回 初 發(fā) 且 疑 似 GIST者 ,術(shù) 前 需 明 確 性 質(zhì) ,首 選 超 聲 內(nèi) 鏡 引 導 下 穿 刺 活 檢需 要 聯(lián) 合 多 臟 器 切 除 者 ,或 手 術(shù) 后 影 響 相 關(guān) 臟 器 功 能 者 , 考 慮 活 檢無 法 切 除 或 估 計 難 以 獲 得 R0切 除 的 病 變 ,擬 采 用 術(shù) 前 藥 物 治 療 者經(jīng) 皮 穿 刺 ,適 用 于 腫 瘤 已 經(jīng) 播 散 或 復 發(fā) 的 患 者活檢原則 對 于 大 多 數(shù) 可 以 完 整 切 除 的 GIST,手 術(shù) 前 不 推 薦 常 規(guī) 活 檢 或

12、穿 刺對 于 直 腸 和 盆 腔 腫 物 ,如 需 術(shù) 前 活 檢 ,推 薦 經(jīng) 直 腸 前 壁 穿 刺 活 檢 活 檢 原 則 返 回 原 發(fā) 2.0cm 無 癥 狀 （ 胃 ） 定 期 復 查 超 聲 內(nèi) 鏡有 癥 狀 手 術(shù)2cm 可 切 除 手 術(shù)而 不 能 切 除 ,或 臨 界 可 切 除 ,但 切 除 風 險 較 大 或 嚴 重 影 響臟 器 功 能 者 宜 先 行 術(shù) 前 藥 物 治 療 ,待 腫 瘤 縮 小 后 再 行 手術(shù)復 發(fā) 或 轉(zhuǎn) 移 未 經(jīng) 分 子 靶 向 藥 物 治 療 ,但 估 計 能 完 全 切 除 且 手 術(shù) 風 險 不 大 ,可 推 薦 藥 物 治 療 或

13、考 慮 手術(shù) 切 除 全 部 病 灶 分 子 靶 向 藥 物 治 療 有 效 ,且 腫 瘤 維 持 穩(wěn) 定 的 復 發(fā) 或 轉(zhuǎn) 移 性 GIST,估 計 在 所 有 復 發(fā) 轉(zhuǎn) 移病 灶 均 可 切 除 的 情 況 下 ,建 議 考 慮 手 術(shù) 切 除 全 部 病 灶 局 限 性 進 展 的 復 發(fā) 轉(zhuǎn) 移 性 GIST, 可 以 考 慮 謹 慎 選 擇 全 身 情 況 良 好 的 患 者 行 手 術(shù) 切 除 術(shù) 中 將 進 展 病 灶 切 除 ,并 盡 可 能 切 除 更 多 的 轉(zhuǎn) 移 灶 ,完 成 較 為 滿 意 的 減 瘤 手 術(shù) 分 子 靶 向 藥 物 治 療 下 廣 泛 性 進 展

14、 的 復 發(fā) 轉(zhuǎn) 移 性 ,原 則 上 不 考 慮 手 術(shù) 治 療 姑 息 減 瘤 手 術(shù) 只 限 于 患 者 能 耐 手 術(shù) 并 預 計 手 術(shù) 能 改 善 患 者 生 活 質(zhì) 量 的 情 況急 診 手 術(shù) 急 診 手 術(shù) 適 應 證 :在 GIST引 起 完 全 性 腸 梗 阻 消 化 道 穿 孔 保 守 治 療 無 效 的 消 化 道 大 出 血 以 及 腫 瘤 自 發(fā) 破 裂 引 起 腹 腔 大 出 血 時 手 術(shù) 適 應 癥 回 手 術(shù) 中 觸 摸 腫 瘤 不 當 造 成 破 潰 出 血 、 術(shù) 中 播 散初 次 手 術(shù) 僅 為 R1切 除 ,預 計 再 次 手 術(shù) 難 度 低 且

15、風 險 可 控 制 , 考 慮 二 次 手 術(shù)GIST很 少 發(fā) 生 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 ,除 非 有 明 確 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 ,一 般 不 必 常 規(guī) 清 掃對 于 術(shù) 后 切 緣 陽 性 ,目 前 國 內(nèi) 外 學 者 傾 向 于 采 用 分 子 靶 向 藥 物 治療手術(shù)適應癥 手 術(shù) 目 標 是 盡 量 爭 取 達 到 R0切 除腹 腔 鏡 手 術(shù) 容 易 引 起 腫 瘤 破 裂 和 導 致 腹 腔 種 植 ,所 以 不 推 薦 常 規(guī) 應 用 手 術(shù) 原 則 外 科 手 術(shù)胃 外 GIST手 術(shù)GIST內(nèi) 鏡 下 治 療腹 腔 鏡 GIST手 術(shù) 小 腸 GIST手 術(shù)胃 GIST手

16、 術(shù)十 二 指 腸 與 結(jié) 腸手 術(shù) 原 則 返 回 29 何 謂 腫 瘤 分 子 靶 向 治 療 ？n 腫 瘤 分 子 靶 向 治 療 是 針 對 可 能 導 致 細 胞 癌 變 的 環(huán)節(jié) ， 如 細 胞 信 號 傳 導 通 路 、 原 癌 基 因 和 抑 癌 基 因 、細 胞 因 子 及 受 體 、 抗 腫 瘤 血 管 形 成 、 自 殺 基 因 等 ，從 分 子 水 平 來 逆 轉(zhuǎn) 這 種 惡 性 生 物 學 行 為 ， 從 而 抑制 腫 瘤 細 胞 生 長 ， 甚 至 使 其 完 全 消 退 的 一 種 全 新的 生 物 治 療 模 式 。 傳 統(tǒng) 治 療 模 式 個 體 化 治 療特

17、異性地作用于腫瘤細胞腫 瘤 分 子 靶 向 治 療 P PP PATP 表 達伊 馬 替 尼激 酶 區(qū)n 伊 馬 替 尼 占 據(jù) 了ATP在 KIT激 酶 區(qū) 的結(jié) 合 位 點n 從 而 阻 止 了 底 物 磷酸 化 及 信 號 轉(zhuǎn) 導n 信 號 缺 失 抑 制 了 細胞 的 增 殖 和 存 活Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.伊 馬 替 尼 的 作 用 機 制回 v通 用 名 ： 甲 磺 酸 伊 馬 替 尼v商 品 名 ： 格 列 衛(wèi) v劑 量

18、/劑 型 ： 100mg x 60片 /盒v價 格 ： 12000/60片 /盒v英 文 商 用 名 ： Imatinib Mesylate Capsules 伊 馬 替 尼 （ 格 列 衛(wèi) ）伊 馬 替 尼 （ imatinib） ： 一 種 選 擇 性 抑 制 bcr-abl酪氨 酸 激 酶 ， 同 時 還 是 PDGFR和 干 細 胞 因 子 受 體 c-kit的 強 抑 制 劑 。 Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056. 治 療 4周 后 2000年 2月 伊 馬 替 尼 治 療 的 第 一 例 GIST 減 小 腫 瘤 體 積

19、 ,降 低 臨 床 分 期 ;縮 小 手 術(shù) 范 圍 ,避 免 不 必 要 的 聯(lián) 合 臟 器 切 除 ,降 低 手 術(shù) 風 險 ,同時 增 加 根 治 性 切 除 機 會.術(shù) 前 治 療術(shù) 后 輔 助 治療轉(zhuǎn) 移 或 復 發(fā)靶 向 治療 分 子 靶 向 治 療 GoGoGo適 應 癥時 限劑 量 估 計 需 要 進 行 多 臟 器 聯(lián) 合 切 除 手 術(shù)術(shù) 前 估 計 難 以 達 到 R0切 除腫 瘤 體 積 巨 大 (大 于 10 cm),術(shù) 中 易 出 血 破 裂 ,可 能 造 成 醫(yī) 源 性 播 散腫 瘤 雖 可 以 切 除 ,但 估 計 手 術(shù) 風 險 較 大 ,術(shù) 后 復 發(fā) 率

20、死 亡 率 較 高術(shù)前治療適應癥 特 殊 部 位 的 腫 瘤 (如 十 二 指 腸 低 位 直 腸 等 ),手 術(shù) 易 損 害 重 要 臟 器 的 功 能術(shù) 前 治 療 的 適 應 證 其 他 術(shù) 前 停 藥 時 間伊 馬 替 尼400mg 6個 月 1周術(shù) 前 治 療 back 術(shù) 后 輔 助 治 療推 薦 有 中 高 危 復 發(fā) 風 險 患 者 作 為 輔 助 治 療 的 適 合 人群 .中 危 患 者 ,應 至 少 給 予 伊 馬 替 尼 輔 助 治 療 1年高 危 患 者 ,輔 助 治 療 時 間 為 3年建 議 初 始 劑 量 為 400 mg/d 如 果 KIT 外 顯 子 9陽

21、性 ， 則 初 始 劑 量 為 800 mg/d 天 轉(zhuǎn) 移 復 發(fā) 或 不 可 切 除 GIST的 治 療伊 馬 替 尼 是 轉(zhuǎn) 移 復 發(fā) 或 不 可 切 除 GIST的 一 線 治 療 藥 物 ,初 始 推 薦 劑 量 為 400 mg/d.伊 馬 替 尼 標 準 劑 量 失 敗 后 的 治 療 選 擇 ； 伊 馬 替 尼 增 加 劑 量 ； 舒 尼 替 尼 治 療伊 馬 替 尼 與 舒 尼 替 尼 治 療 失 敗 后 的 維 持 治 療 建 議 參 加 新 藥 臨 床 研 究也 可 以 考 慮 使 用 其 他 分 子 靶 向 藥 物 ,如 索 拉 非 尼 天back 原 發(fā) 局 部 疾

22、 病 可 切 除 手 術(shù) 術(shù) 后 給 予 伊 馬 替 尼 無 法 切 除 或 需 要 擴 大 手術(shù) 方 能 切 除 或 存 在 器 官功 能 障 礙 的 危 險伊 馬 替 尼 仍 無 法 切 除 伊 馬 替 尼 若 有 微 轉(zhuǎn) 移 疾病 ， 可 考 慮 切除 原 發(fā) 灶 ， 尤其 是 有 癥 狀 時復 發(fā) 或 轉(zhuǎn) 移 性 疾 病 緩 解 / 疾 病 穩(wěn) 定 局 灶 進 展 彌 漫 性 進 展手 術(shù)肝 動 脈 栓 塞 術(shù) 射 頻 消 融 術(shù) 舒 尼 替 尼其 它 新 藥繼 續(xù) 使 用 伊 馬 替 尼 GIST的 治 療 規(guī) 程 Company Logo GIST:藥 物 療 效 的 判 斷GIS

23、T靶 向 治 療 Choi療 效 評 價 標 準 32 32.Choi H. Oneologist.2008;13(Suppl 12):4-7. Diagram Text in hereText in here Text in hereTitle TitleThemeGallery is a Design Digital Content 不 能 切 除 的 局 限 性 GIST,或 臨 界 可 切 除 ,但 切 除 風 險 較 大 或 嚴 重 影 響 臟 器 功 能 者 ,宜 先 行 術(shù) 前 藥 物 治 療 ,待 腫 瘤 縮 小 后 再 行 手 術(shù)對 于 腫 瘤 最 大 徑 線 小 于 或 等

24、 于 2 cm的 可 疑 局 限 性 GIST,有 癥 狀 者 應 進 行 手 術(shù)位 于 胃 的 無 癥 狀 GIST,一 旦 確 診 后 ,應 根 據(jù) 其 表 現(xiàn) 確 定 超 聲 內(nèi) 鏡 風 險 分 級 ； 如 合 并不 良 因 素 ,應 考 慮 切 除 ;如 無 不 良 因 素 ,可 定 期 復 查 超 聲 內(nèi) 鏡 直 腸 的 GIST, 腫 瘤 一 旦 增 大 ,保 留 肛 門 功 能 的 手 術(shù) 難 度 增 大 ,傾 向 于 及 早 手 術(shù) 切 除手 術(shù) 適 應 癥急 診 手 術(shù) 適 應 證 :在 GIST引 起 完 全 性 腸 梗 阻 消 化 道 穿 孔 保 守 治 療 無 效 的消

25、 化 道 大 出 血 以 及 腫 瘤 自 發(fā) 破 裂 引 起 腹 腔 大 出 血 時 ,須 行 急 診 手 術(shù) 復 發(fā) 或 轉(zhuǎn) 移 分 多 種 情 況 區(qū) 別 對 待 （ 略 ）1234 返 回返 回 Diagram- ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.- ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. - ThemeGaller

26、y is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.Description of the companys sub contentsDescription of the companys sub contentsDescription of the companys sub contents DiagramTextText Text TextText 4. Description of the business5. Description of the business1. Descriptio

27、n of the business2. Description of the business 3. Description of the business ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. Click to edit title styleClick to add Title ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.Cl

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31、iption of the contents Description of the contents1. Title 2. Title 3. Title 4. Title* Description of the contents* Description of the contents Diagram Content Title Description of the contents Description of the contents Content Title Content Title Description of the contents Description of the con

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34、or strategic contents.Describe a vision of company or strategic contents. Describe a vision of company or strategic contents.Describe a vision of company or strategic contents.Describe a vision of company or strategic contents.v ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by G

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40、lick to edit title style 2004Text Text Text2005 2006Text in hereText in here Text in hereText in here Text in hereText in here Click to edit title styleText in hereTitle in here Text in here Text in here2003 2004 2005 2006 Description of the contents Description of the contents Description of the co

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44、siness Area.Business Area Business AreaBusiness AreaBusiness Area Please write down of contents explanation for Business Area. Please write down of contents explanation for Business Area. Please write down of contents explanation for Business Area. Please write down of contents explanation for Business Area. DiagramTitle Title TitleDescription of the companys productsDescription of the companys technologyDescription of the companys contents ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc. LOGO Add your company slogan