《醫(yī)學細胞生物學》本科教學課件

《醫(yī)學細胞生物學》本科教學課件,醫(yī)學細胞生物學,醫(yī)學,細胞生物學,本科,教學,課件 Cell division&cell cycle 細胞分裂（細胞分裂（cell divisioncell division）是一個細胞分）是一個細胞分裂為兩個子細胞的過程。細胞分裂是生物體裂為兩個子細胞的過程。細胞分裂是生物體的重要生命活動特征之一，是所有生命個體的重要生命活動特征之一，是所有生命個體繁殖和生長發(fā)育繁殖和生長發(fā)育的基礎(chǔ)。通過細胞分裂，親的基礎(chǔ)。通過細胞分裂，親本細胞的本細胞的遺傳物質(zhì)復(fù)制后平均地分配遺傳物質(zhì)復(fù)制后平均地分配到子代到子代細胞中，以保證遺傳物質(zhì)的相對穩(wěn)定和物種細胞中，以保證遺傳物質(zhì)的相對穩(wěn)定和物種的延續(xù)。的延續(xù)。細胞分裂細胞分裂原核細胞分裂原核細胞分裂 二分裂（二分裂（binary division）真核細胞分裂真核細胞分裂無絲分裂無絲分裂amitosis有絲分裂有絲分裂mitosis減數(shù)分裂減數(shù)分裂meiosis 通常原核細胞的分裂為二分裂，通常原核細胞的分裂為二分裂，DNADNA復(fù)制但不形成染色體復(fù)制但不形成染色體和紡錘體，具體過程包括兩個方面：和紡錘體，具體過程包括兩個方面：(1)(1)復(fù)制后細胞復(fù)制后細胞DNADNA的的平均分配，使分裂后的子細胞能得到親代細胞的一整套遺平均分配，使分裂后的子細胞能得到親代細胞的一整套遺傳物質(zhì)；傳物質(zhì)；(2)(2)通過胞質(zhì)分裂把細胞基本上分成兩等分。通過胞質(zhì)分裂把細胞基本上分成兩等分。一、無絲分裂（一、無絲分裂（amitosis）又稱直接分裂。細胞分裂過程中，核仁、核膜都不消失又稱直接分裂。細胞分裂過程中，核仁、核膜都不消失，沒有染色體的出現(xiàn)，細胞質(zhì)中也不形成紡錘體，看不，沒有染色體的出現(xiàn)，細胞質(zhì)中也不形成紡錘體，看不到染色體復(fù)制和平均分配到子細胞中的過程。主要見于到染色體復(fù)制和平均分配到子細胞中的過程。主要見于低等生物。低等生物。高等動物細胞分布：高等動物細胞分布：創(chuàng)傷、癌變及衰創(chuàng)傷、癌變及衰老的細胞；老的細胞；上皮組織、疏松上皮組織、疏松結(jié)締組織、肌組結(jié)締組織、肌組織及肝臟等組織織及肝臟等組織的細胞的細胞。二、二、有絲分裂（有絲分裂（mitosis)分期分期 prophase;metaphase;anaphase;telophase,cytokinesis 主要事件主要事件 1.核膜的解體和重建核膜的解體和重建 2.染色質(zhì)凝集和重新形成染色質(zhì)凝集和重新形成 3.紡錘體形成和染色體運動紡錘體形成和染色體運動 4.細胞質(zhì)分裂（細胞質(zhì)分裂（收縮環(huán)收縮環(huán)；細胞板）；細胞板）細胞分裂用時細胞分裂用時 0.52hr （一）前期（prophase）主要事件：主要事件：染色質(zhì)凝集、分裂極確定、核染色質(zhì)凝集、分裂極確定、核仁縮小并解體。仁縮小并解體。1.染色質(zhì)凝集成染色體染色質(zhì)凝集成染色體 已復(fù)制的染色質(zhì)纖維開始螺旋化，逐漸凝集成具有已復(fù)制的染色質(zhì)纖維開始螺旋化，逐漸凝集成具有棒狀或桿狀的染色體。棒狀或桿狀的染色體。因染色質(zhì)上的核仁組織中心組裝到了染色體中，導(dǎo)因染色質(zhì)上的核仁組織中心組裝到了染色體中，導(dǎo)致致rRNA合成停止，核仁逐漸分解最終消失。合成停止，核仁逐漸分解最終消失。凝縮蛋白凝縮蛋白(condensin）:由由5種亞基組成的蛋白復(fù)合體，與染色體凝集的發(fā)種亞基組成的蛋白復(fù)合體，與染色體凝集的發(fā)生相關(guān)。生相關(guān)。黏連蛋白（黏連蛋白（Cohesin）利用利用ATP水解供能，將兩條姐水解供能，將兩條姐妹染色單體沿垂直于染色體縱軸的方向黏連在一起。妹染色單體沿垂直于染色體縱軸的方向黏連在一起。黏連涉及染色體臂和著絲點部位，并隨細胞周期發(fā)生黏連涉及染色體臂和著絲點部位，并隨細胞周期發(fā)生動態(tài)的變化。動態(tài)的變化。黏連蛋白結(jié)構(gòu)黏連蛋白結(jié)構(gòu) 前期黏連蛋白被降解前期黏連蛋白被降解 2.馬達蛋白與中心體的極向移動馬達蛋白與中心體的極向移動主要特征：核膜的崩裂，紡錘體的形成，主要特征：核膜的崩裂，紡錘體的形成，染色體向赤道面運動。染色體向赤道面運動。（二）前中期（prometaphase）.核膜破裂、核仁消失核膜破裂、核仁消失 核纖層磷酸化降解核膜消失核纖層磷酸化降解核膜消失核核纖纖層層蛋蛋白白磷磷酸酸化化使使核核纖纖層層解解體體，核核膜膜因因此此破破裂裂，形形成成許多斷片及小泡，分布于胞質(zhì)中。許多斷片及小泡，分布于胞質(zhì)中。.紡錘體紡錘體(spindle)(spindle)在前期末出現(xiàn)的在前期末出現(xiàn)的臨時性細胞器臨時性細胞器。紡錘體紡錘體 由兩端星體，包括極間微管、動粒微管和星由兩端星體，包括極間微管、動粒微管和星體微管組合形成紡錘樣結(jié)構(gòu)。體微管組合形成紡錘樣結(jié)構(gòu)。.染色體向赤道面的運動染色體向赤道面的運動 核膜破裂后，游離于細胞質(zhì)中的染色體不斷振核膜破裂后，游離于細胞質(zhì)中的染色體不斷振動，捕捉紡錘體微管，如果一條染色體兩側(cè)的姊妹動，捕捉紡錘體微管，如果一條染色體兩側(cè)的姊妹著絲粒分別與兩極來的微管相連，兩側(cè)的紡錘絲對著絲粒分別與兩極來的微管相連，兩側(cè)的紡錘絲對染色體產(chǎn)生拉力，兩側(cè)拉力達到平衡時，染色體就染色體產(chǎn)生拉力，兩側(cè)拉力達到平衡時，染色體就排列在赤道面上。排列在赤道面上。主要特征：主要特征：染染色色體體達達到到最最大大的的凝凝集集，排排列列在在赤赤道道板板上上，小小的的在在內(nèi)內(nèi)側(cè)，大的在外側(cè)。側(cè)，大的在外側(cè)。（三）中期（三）中期（metaphase）主要特征：主要特征：由于兩條染色單體在主縊痕處分開，打斷了中期紡錘由于兩條染色單體在主縊痕處分開，打斷了中期紡錘絲力量的平衡，染色單體開始向兩極移動。絲力量的平衡，染色單體開始向兩極移動。姐妹染色單體分離的原因主要與姐妹染色單體分離的原因主要與其彼此間的連接消失相關(guān)，而動其彼此間的連接消失相關(guān)，而動粒微管的張力對其的影響不大。粒微管的張力對其的影響不大。（四）后期（四）后期（anaphase）分離染色單體的極向運動需依靠紡錘體微管的牽分離染色單體的極向運動需依靠紡錘體微管的牽引完成，包括兩個獨立但又相互重疊的過程，即后期引完成，包括兩個獨立但又相互重疊的過程，即后期A與后期與后期B。后后期期A發(fā)發(fā)生生于于染染色色體體極極向向運運動動的的起起始始階階段段，與與動動粒粒微微管管相相關(guān)關(guān)，當當動動粒粒微微管管正正端端的的微微管管蛋蛋白白發(fā)發(fā)生生去去組組裝裝時時，其其長長度度將將不不斷斷地地縮縮短短，由由此此帶帶動動染染色色體體的的動動粒向兩極移動。粒向兩極移動。后期后期B通過使紡錘體拉長，細胞兩極間的距離增通過使紡錘體拉長，細胞兩極間的距離增大，促使染色體發(fā)生極向運動。大，促使染色體發(fā)生極向運動。后期與后期后期與后期（五）末期（五）末期（telophase）。主要特點：主要特點：染色體移動到兩極，被平均分配，染色體移動到兩極，被平均分配，染色體上的組蛋白染色體上的組蛋白H1發(fā)生去磷酸化，發(fā)生去磷酸化，高度凝聚的染色體解旋，染色質(zhì)高度凝聚的染色體解旋，染色質(zhì)纖維重新出現(xiàn)纖維重新出現(xiàn)RNA合成恢復(fù)，核仁重新形成。合成恢復(fù)，核仁重新形成。分分散散在在胞胞質(zhì)質(zhì)中中的的核核膜膜小小泡泡與與染染色色體體表表面面相相連連，并并相相互互融融合合，形成雙層核膜，并重新與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相連。形成雙層核膜，并重新與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相連。NPC在在核核膜膜上上重重新新組組裝裝，去去磷磷酸酸化化的的核核纖纖層層蛋蛋白白結(jié)結(jié)合合形形成成核核纖層，并連接于核膜上，兩個子細胞核形成，核分裂完成纖層，并連接于核膜上，兩個子細胞核形成，核分裂完成。（六）（六）胞質(zhì)分裂（胞質(zhì)分裂（cytokinesis）細胞分裂末期，中部質(zhì)膜的下方出現(xiàn)大量由肌動蛋白、細胞分裂末期，中部質(zhì)膜的下方出現(xiàn)大量由肌動蛋白、肌球蛋白肌球蛋白等形成的收縮環(huán)。等形成的收縮環(huán)。收縮環(huán)中的肌動蛋白、肌球蛋白纖維相互滑動使收縮環(huán)收縮環(huán)中的肌動蛋白、肌球蛋白纖維相互滑動使收縮環(huán)不斷縊縮，直徑減小，與其相連的細胞膜逐漸內(nèi)陷，不斷縊縮，直徑減小，與其相連的細胞膜逐漸內(nèi)陷，形成分裂溝。形成分裂溝。分裂溝不斷加深至分裂溝不斷加深至一定程度時，細胞一定程度時，細胞在此發(fā)生斷裂。在此發(fā)生斷裂。收縮環(huán)收縮環(huán) 有絲分裂包括了有絲分裂包括了核分裂核分裂和和胞質(zhì)分裂胞質(zhì)分裂兩個過程兩個過程 染色質(zhì)凝集染色質(zhì)凝集、紡錘體紡錘體和和收縮環(huán)的出現(xiàn)收縮環(huán)的出現(xiàn)是有絲分裂是有絲分裂 的三個重要特征的三個重要特征 蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)的磷酸化磷酸化與與去磷酸化去磷酸化是細胞形態(tài)變化產(chǎn)生是細胞形態(tài)變化產(chǎn)生 的分子基礎(chǔ)的分子基礎(chǔ)（染色質(zhì)的凝集與去凝集、核膜的（染色質(zhì)的凝集與去凝集、核膜的 解聚與重建）解聚與重建）三、減數(shù)分裂三、減數(shù)分裂發(fā)發(fā)生生于于有有性性生生殖殖的的配配子子成成熟熟過過程程中中，也也稱稱成成熟熟分分裂裂；主要特征：主要特征：DNA只復(fù)制一次，只復(fù)制一次，細胞連續(xù)分裂兩次，細胞連續(xù)分裂兩次，子細胞中染色體數(shù)目比親代細胞減少一半。子細胞中染色體數(shù)目比親代細胞減少一半。意義：維持生物世代間遺傳的穩(wěn)定性（有性生殖生物意義：維持生物世代間遺傳的穩(wěn)定性（有性生殖生物 上下代在染色體數(shù)目上的恒定。上下代在染色體數(shù)目上的恒定。遺傳物質(zhì)的交換、重組及自由組合，構(gòu)成生物遺傳物質(zhì)的交換、重組及自由組合，構(gòu)成生物 變異及多樣性變異及多樣性 精子與卵細胞結(jié)合精子與卵細胞結(jié)合減減 數(shù)數(shù) 分分 裂裂減減數(shù)數(shù)分分裂裂的的特特殊殊過過程程主主要要發(fā)發(fā)生生在在第第一一次次減減數(shù)數(shù)分分裂裂，特別是它的前期，即前期特別是它的前期，即前期I I。前前期期 I 持持續(xù)續(xù)時時間間長長，細細胞胞變變化化復(fù)復(fù)雜雜，胞胞核核顯顯著著增增大大，減減數(shù)數(shù)分分裂裂所所特特有有的的過過程程如如染染色色體體配配對對、交交換換等等均均發(fā)發(fā)生生于于此此期期。根根據(jù)據(jù)細細胞胞形形態(tài)態(tài)變變化化的的特特點點可可將將前前期期細細分為五個不同階段。分為五個不同階段。（一）第一次減數(shù)分裂1.1.前期前期I I 細細線線期期（lepotene stage）染染色色質(zhì)質(zhì)開開始始凝凝集集，核核及及核核仁仁 體積增大。體積增大。偶線期（偶線期（zygotene stage）同源染色體配對，）同源染色體配對，形成聯(lián)會復(fù)合體。形成聯(lián)會復(fù)合體。Z-DNA 粗線期（粗線期（pachytene stage）雙線期（雙線期（diplotene stagediplotene stage）終變期（終變期（diakinesisdiakinesisstagestage）在在減減數(shù)數(shù)分分裂裂的的前前期期I I的的偶偶線線期期出出現(xiàn)現(xiàn)在在聯(lián)聯(lián)會會的的同同源源染染色色體體之間的一種臨時生成的特殊結(jié)構(gòu)。之間的一種臨時生成的特殊結(jié)構(gòu)。電鏡下顯示為三個平行的部分：電鏡下顯示為三個平行的部分：側(cè)生成分側(cè)生成分 中央成分中央成分 橫向纖維橫向纖維聯(lián)會復(fù)合體（聯(lián)會復(fù)合體（synaptonemal complex，SC）由多種蛋白質(zhì)組成。由多種蛋白質(zhì)組成。在哺乳動物中，側(cè)生成分主要由在哺乳動物中，側(cè)生成分主要由Scp2、Scp3等蛋白構(gòu)成。等蛋白構(gòu)成。其裝配最早發(fā)生于偶線期，在粗線期完成，雙線期解聚，其裝配最早發(fā)生于偶線期，在粗線期完成，雙線期解聚，與同源染色體間的配對過程密切相關(guān)。與同源染色體間的配對過程密切相關(guān)。聯(lián)會復(fù)合體（聯(lián)會復(fù)合體（synaptonemal complex，SC）粗線期：主要事件是同源染色體片斷的交換和重組。粗線期：主要事件是同源染色體片斷的交換和重組。重組和片段交換發(fā)生在同源非姐妹染色體之間重組和片段交換發(fā)生在同源非姐妹染色體之間 與重組結(jié)的作用有關(guān)。與重組結(jié)的作用有關(guān)。DNA（P-DNA）的合成，參與與交換中）的合成，參與與交換中DNA 鏈的修復(fù)、連接有關(guān)。鏈的修復(fù)、連接有關(guān)。雙線期雙線期同源染色體相互分開同源染色體相互分開非非姊姊妹妹染染色色單單體體之之間間的的某某些些部部位位上上，可可見見接接觸觸點點，稱稱為交叉，交叉是交換的結(jié)果；為交叉，交叉是交換的結(jié)果；隨隨著著雙雙線線期期的的進進行行，交交叉叉向向染染色色體體的的端端部部移移動動，交交叉叉的數(shù)目也因此減少，此現(xiàn)象稱為交叉端化。的數(shù)目也因此減少，此現(xiàn)象稱為交叉端化。女性在其胚胎發(fā)育時期，其卵母細胞就已經(jīng)發(fā)育至雙女性在其胚胎發(fā)育時期，其卵母細胞就已經(jīng)發(fā)育至雙線期，此期持續(xù)時間可長達線期，此期持續(xù)時間可長達50年之久。年之久。終變期終變期v同源染色體進一步凝集同源染色體進一步凝集v交叉端化繼續(xù)進行，同源染色體僅在其端部靠交叉交叉端化繼續(xù)進行，同源染色體僅在其端部靠交叉v核仁消失核仁消失v核膜破裂核膜破裂v紡錘體形成紡錘體形成v染色體開始移向赤道面上。染色體開始移向赤道面上。2.中期中期 I同源染色體排列到赤道面上，形成赤道板，同源染色體排列到赤道面上，形成赤道板，此此時時每每一一染染色色體體有有兩兩個個動動粒粒，相相連連的的動動粒粒微微管管均均位位于于紡錘體的同一側(cè)面。紡錘體的同一側(cè)面。3.后期后期I同源染色體分離并向兩極移動同源染色體分離并向兩極移動非同源染色體之間可發(fā)生自由組合非同源染色體之間可發(fā)生自由組合。4.4.末期末期I I染色體去凝集，染色體去凝集，核仁、核膜重現(xiàn)，核仁、核膜重現(xiàn)，胞質(zhì)分裂，胞質(zhì)分裂，兩個子細胞，兩個子細胞，每個子細胞中，含有母細胞一半的染色體數(shù)目。每個子細胞中，含有母細胞一半的染色體數(shù)目。（二）第二次減數(shù)分裂（二）第二次減數(shù)分裂(meosis)與有絲分裂類似，與有絲分裂類似，分前期分前期、中期、中期、后期、后期、末期、末期、胞質(zhì)分裂。、胞質(zhì)分裂。結(jié)束時，一個親代細胞共形成結(jié)束時，一個親代細胞共形成4個子細胞，個子細胞，子子細細胞胞中中染染色色體體數(shù)數(shù)目目與與分分裂裂前前相相比比，均均減減少少了了一一半半，子細胞間在染色體組成及組合上也存在差異。子細胞間在染色體組成及組合上也存在差異。減數(shù)分裂與有絲分裂比較減數(shù)分裂與有絲分裂比較減數(shù)分裂與有絲分裂的區(qū)別減數(shù)分裂與有絲分裂的區(qū)別有絲分裂有絲分裂減數(shù)分裂減數(shù)分裂分裂分裂次數(shù)次數(shù)DNADNA復(fù)制一次，分裂一次復(fù)制一次，分裂一次DNADNA復(fù)制一次，分裂二次復(fù)制一次，分裂二次分裂過程分裂過程前期前期無染色體的配對、交換、無染色體的配對、交換、重組重組同源染色體配對、交換、重組同源染色體配對、交換、重組中期中期二分體排列于赤道板上，二分體排列于赤道板上，與染色體兩個動粒相連的與染色體兩個動粒相連的動粒微管分別位于染色體動粒微管分別位于染色體的兩側(cè)的兩側(cè)同源染色體并列于赤道板上，同源染色體并列于赤道板上，與染色體兩個動粒相連的動粒與染色體兩個動粒相連的動粒微管分別位于染色體的同側(cè)微管分別位于染色體的同側(cè)后期后期著絲點一分為二，染著絲點一分為二，染色單體向兩極移動色單體向兩極移動后期后期I I：同源染色體分別移向細：同源染色體分別移向細胞的兩極胞的兩極后期后期IIII：著絲點一分為二，姐妹：著絲點一分為二，姐妹染色單體分別移向細胞的兩極染色單體分別移向細胞的兩極末期末期染色體數(shù)目不變?nèi)旧w數(shù)目不變?nèi)旧w數(shù)目減半染色體數(shù)目減半分裂分裂結(jié)果結(jié)果子細胞染色體數(shù)目與子細胞染色體數(shù)目與分裂前相同分裂前相同子細胞的遺傳物質(zhì)與子細胞的遺傳物質(zhì)與親代細胞相同親代細胞相同子細胞染色體數(shù)目比分裂前減少子細胞染色體數(shù)目比分裂前減少一半一半子細胞的遺傳物質(zhì)與親代細胞及子細胞的遺傳物質(zhì)與親代細胞及子細胞之間均不相同子細胞之間均不相同發(fā)生發(fā)生地點地點體細胞體細胞生殖腺生殖腺有絲分裂有絲分裂減數(shù)分裂減數(shù)分裂一、一、細胞周期細胞周期概念概念 細胞周期細胞周期（cell cyclecell cycle）：）：是指細胞從上一次分裂是指細胞從上一次分裂結(jié)束開始生長到下一次細胞分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程，結(jié)束開始生長到下一次細胞分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程，又稱細胞增殖周期。又稱細胞增殖周期。細胞周期時間細胞周期時間（T TC C）細胞周期經(jīng)歷的時間細胞周期經(jīng)歷的時間 細胞周期劃分細胞周期劃分G G1 1(gap(gap1 1)細胞有絲分裂完成細胞有絲分裂完成DNADNA復(fù)制前復(fù)制前S(synthsis phase)S(synthsis phase)DNADNA復(fù)制復(fù)制 2 2c-4cc-4cG G2 2(gap(gap2 2)：DNA DNA復(fù)制完成到有絲分裂開始復(fù)制完成到有絲分裂開始M M期期(mitosis,divisionmitosis,division）分裂開始到結(jié)束分裂開始到結(jié)束 三類增殖特性不同的細胞三類增殖特性不同的細胞 增殖型細胞增殖型細胞（周期性細胞（周期性細胞）始終保持旺盛的增殖活性。如造血干細胞上皮組織的基底層始終保持旺盛的增殖活性。如造血干細胞上皮組織的基底層c G0期細胞期細胞暫時離開細胞周期，停止分裂，執(zhí)行一定的生物學功能暫時離開細胞周期，停止分裂，執(zhí)行一定的生物學功能。接收。接收信號后返回細胞周期。如皮膚成纖維信號后返回細胞周期。如皮膚成纖維c、平滑肌、平滑肌c、血管內(nèi)皮、血管內(nèi)皮c、肝肝c、腎、腎c、體外培養(yǎng)的、體外培養(yǎng)的c(營養(yǎng)物質(zhì)缺乏營養(yǎng)物質(zhì)缺乏)不增殖型細胞不增殖型細胞（終端分化細胞）（終端分化細胞）結(jié)構(gòu)和功能高度特化結(jié)構(gòu)和功能高度特化如橫紋肌細胞、神經(jīng)細胞如橫紋肌細胞、神經(jīng)細胞終端分化細胞終端分化細胞 G G0 0周期性細胞周期性細胞 增殖型增殖型 細胞細胞不增殖細胞不增殖細胞（一）（一）G G1 1期（期（DNADNA合成前期）合成前期）體積、表面積、核體積、表面積、核 質(zhì)比質(zhì)比 限制點限制點（restriction point）RNARNA的合成活躍：的合成活躍：蛋白質(zhì)合成活躍：蛋白質(zhì)合成活躍：DNADNA復(fù)制所需酶，復(fù)制所需酶，G1/SG1/S轉(zhuǎn)換所需蛋白轉(zhuǎn)換所需蛋白 蛋白質(zhì)的磷酸化：蛋白質(zhì)的磷酸化：組蛋白、非組蛋白及某些蛋白激酶磷酸化組蛋白、非組蛋白及某些蛋白激酶磷酸化 細胞膜對物質(zhì)的轉(zhuǎn)運作用加強：細胞膜對物質(zhì)的轉(zhuǎn)運作用加強：二、二、細胞周期各時相的細胞形態(tài)和分子事件細胞周期各時相的細胞形態(tài)和分子事件（二）（二）S S期（期（DNADNA合成期）合成期）1.1.DNADNA復(fù)制復(fù)制 啟動啟動DNADNA合成合成 DNADNA復(fù)制（復(fù)制（GCGC先復(fù)制，先復(fù)制，ATAT后復(fù)制；后復(fù)制；常染色質(zhì)常染色質(zhì)復(fù)制在先，異染色質(zhì)復(fù)制在后）復(fù)制在先，異染色質(zhì)復(fù)制在后）2.2.蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成 酶、蛋白（組蛋白、非組蛋白）組裝核小體。酶、蛋白（組蛋白、非組蛋白）組裝核小體。3.3.組蛋白持續(xù)磷酸化組蛋白持續(xù)磷酸化4.4.中心粒復(fù)制中心粒復(fù)制（三）（三）G2G2期（有絲分裂準備期）期（有絲分裂準備期）1.1.大量合成與大量合成與M M期結(jié)構(gòu)功能相關(guān)的蛋白質(zhì)期結(jié)構(gòu)功能相關(guān)的蛋白質(zhì) （如微管蛋白、成熟促進因子等）（如微管蛋白、成熟促進因子等）2.2.合成合成 ATPATP3.3.中心粒的體積逐漸增大，開始分離中心粒的體積逐漸增大，開始分離（四）（四）M M期期 第三節(jié)第三節(jié) 細胞周期的調(diào)控細胞周期的調(diào)控細胞周期調(diào)控兩大機制：啟動細胞周期調(diào)控兩大機制：啟動 監(jiān)控監(jiān)控細胞周期進程嚴格、有序細胞周期進程嚴格、有序-domino model細胞內(nèi)外多因子、多層次細胞內(nèi)外多因子、多層次-network細胞周期蛋白細胞周期蛋白依賴性激酶細胞周期蛋白依賴激酶抑制蛋白一、細胞周期重要的調(diào)節(jié)因子一、細胞周期重要的調(diào)節(jié)因子細胞周期調(diào)控細胞周期調(diào)控系統(tǒng)的核心系統(tǒng)的核心 CDK類蛋白激酶類蛋白激酶 催化亞單位催化亞單位 細胞周期素（細胞周期素（Cyclin)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)亞單位亞單位 CDK抑制因子（抑制因子（CKI）抑制抑制 （一）細胞周期蛋白（一）細胞周期蛋白(cyclincyclin)-)-使使CDKCDK磷酸化或活化磷酸化或活化是真核細胞中的一類蛋白質(zhì)，是真核細胞中的一類蛋白質(zhì)，隨細胞周期進程周期性地隨細胞周期進程周期性地出現(xiàn)及消失，出現(xiàn)及消失，并與細胞中其它蛋白結(jié)合，對細胞周期相并與細胞中其它蛋白結(jié)合，對細胞周期相關(guān)活動進行調(diào)節(jié)。關(guān)活動進行調(diào)節(jié)。G1期周期蛋白：期周期蛋白：cyclin A、C、D、E；G1/S周期蛋白：周期蛋白：cyclinE；S期周期蛋白：期周期蛋白：cyclinA；M期周期蛋白：期周期蛋白：cyclinB細胞周期蛋白類型細胞周期蛋白類型（二）（二）CDKCDK類蛋白激酶類蛋白激酶（cyclin-dependent kinase）CDK是是一一類類必必須須與與細細胞胞周周期期蛋蛋白白結(jié)結(jié)合合才才具具有有激激酶酶活活性性的的蛋蛋白白激激酶酶，可可將將多多種種與與細細胞胞周周期期相相關(guān)關(guān)的的蛋蛋白白磷磷酸酸化，在細胞周期調(diào)控中起關(guān)鍵作用。化，在細胞周期調(diào)控中起關(guān)鍵作用。分子的特性：分子的特性：與與cyclincyclin結(jié)合結(jié)合 具有具有磷酸激酶磷酸激酶的活性的活性在細胞周期進程中在細胞周期進程中cyclincyclin可不斷被合成與降解，可不斷被合成與降解，CdkCdk對蛋白質(zhì)磷酸化的作用也因此呈現(xiàn)出周期性的變化。對蛋白質(zhì)磷酸化的作用也因此呈現(xiàn)出周期性的變化。分類：分類：CDK1CDK1CDK7CDK7等等 G1G1、G1/S G1/S、S S期期CDKCDK M M期期CDKCDK 功能：功能：啟動啟動DNADNA復(fù)制和終止，復(fù)制和終止，染色體的凝集、運動和松解，染色體的凝集、運動和松解，核膜、核仁的崩解和重建，核膜、核仁的崩解和重建，核纖層的降解和重新聚合，核纖層的降解和重新聚合，紡錘體的形成和消失。紡錘體的形成和消失。（三）（三）CDKCDK抑制物（抑制物（CDK inhibitorCDK inhibitor,CKI CKI）CKICKI是對是對CDKCDK激酶起負性調(diào)控作用的蛋白質(zhì)。激酶起負性調(diào)控作用的蛋白質(zhì)。CKIsCKIs是是CdkCdk抑制蛋白，通過競爭性地抑制抑制蛋白，通過競爭性地抑制cyclincyclin或或cyclin-cyclin-CdkCdk復(fù)合物，導(dǎo)致復(fù)合物，導(dǎo)致cyclincyclin生物學功能喪失，對細胞生生物學功能喪失，對細胞生長起負調(diào)控作用。長起負調(diào)控作用。已發(fā)現(xiàn)多種已發(fā)現(xiàn)多種CKICKI INK4INK4家族家族:p16p16 抑制抑制CDK4(p15CDK4(p15、p18p18、p19)p19)CIP/KIPCIP/KIP家族家族:P21P21、2727、5757 在在G G1 1期抑制多種期抑制多種CDKCDKp16p16P21 p27 p57P21 p27 p57cyclinDcyclinDcyclinEcyclinEcyclinBcyclinB（四）細胞周期調(diào)控中（四）細胞周期調(diào)控中cyclin和和Cdks的相互作用的相互作用細胞周期依賴性激酶細胞周期依賴性激酶周期蛋白周期蛋白作用時期作用時期功能功能Cdk4D1、D2、D3G1中、晚期中、晚期使晚使晚G1期細胞跨越限制點向期細胞跨越限制點向S期期發(fā)生轉(zhuǎn)換發(fā)生轉(zhuǎn)換Cdk6D1、D2、D3G1中、晚期中、晚期使晚使晚G1期細胞跨越限制點向期細胞跨越限制點向S期期發(fā)生轉(zhuǎn)換發(fā)生轉(zhuǎn)換Cdk2EG1/S期期使晚使晚G1期細胞跨越限制點向期細胞跨越限制點向S期期發(fā)生轉(zhuǎn)換發(fā)生轉(zhuǎn)換Cdk2AS期期啟動啟動S期的期的DNA的復(fù)制，并阻止的復(fù)制，并阻止已復(fù)制的已復(fù)制的DNA再發(fā)生復(fù)制再發(fā)生復(fù)制Cdk1（cdc2）AG2/M期期促進促進G2期向期向M期轉(zhuǎn)換期轉(zhuǎn)換Cdk1（cdc2）BG2，G2/M期期磷酸化多種與有絲分裂相關(guān)的磷酸化多種與有絲分裂相關(guān)的蛋白，促進蛋白，促進G2期向期向M期轉(zhuǎn)換，期轉(zhuǎn)換，促進細胞分裂促進細胞分裂 Cdk7H細胞周期所有時期細胞周期所有時期cyclin-Cdk復(fù)合物在G1/S轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵作用 G1期起主要作用的期起主要作用的cyclin-Cdk復(fù)合物是由復(fù)合物是由cyclinD-Cdk4/6組成的；組成的；在在G1/S轉(zhuǎn)化中，主要是轉(zhuǎn)化中，主要是cyclinE與與CDK2的大量結(jié)合，的大量結(jié)合，促進細胞進入促進細胞進入S期。期。二、細胞周期的磷酸化調(diào)控 磷酸化與去磷酸化磷酸化與去磷酸化反應(yīng)是細胞用來改變一種蛋白質(zhì)反應(yīng)是細胞用來改變一種蛋白質(zhì) 活性的最通用的方法。細胞周期調(diào)控系統(tǒng)是基于周活性的最通用的方法。細胞周期調(diào)控系統(tǒng)是基于周期性激活的期性激活的Cdk起作用，起作用，Cdk激活可磷酸化相應(yīng)的底激活可磷酸化相應(yīng)的底物，從而引起細胞周期的后續(xù)事件發(fā)生。物，從而引起細胞周期的后續(xù)事件發(fā)生。Cdk的激活的激活除了需要細胞周期蛋白結(jié)合外，也需要自身的磷酸除了需要細胞周期蛋白結(jié)合外，也需要自身的磷酸化修飾。所以細胞周期調(diào)控的核心問題之一，就是化修飾。所以細胞周期調(diào)控的核心問題之一，就是細胞周期相關(guān)蛋白的磷酸化與去磷酸化反應(yīng)過程的細胞周期相關(guān)蛋白的磷酸化與去磷酸化反應(yīng)過程的動態(tài)平衡。動態(tài)平衡。Cdk的完全激活需要被的完全激活需要被Cdk活化激酶磷酸化活化激酶磷酸化（二）（二）Cdks的功能受到抑制性磷酸化和的功能受到抑制性磷酸化和去磷酸化調(diào)節(jié)去磷酸化調(diào)節(jié) Cdk的功能受到抑制性磷酸化和去磷化調(diào)節(jié)的功能受到抑制性磷酸化和去磷化調(diào)節(jié)三、細胞周期的泛素化調(diào)控三、細胞周期的泛素化調(diào)控 理想情況下，細胞周期各個時相的過渡，以及細理想情況下，細胞周期各個時相的過渡，以及細胞從一個周期向下一個周期的轉(zhuǎn)換是胞從一個周期向下一個周期的轉(zhuǎn)換是不可逆的不可逆的，這些，這些不可逆可以通過不可逆可以通過Cdks的不可逆的激活機制來部分實現(xiàn)，的不可逆的激活機制來部分實現(xiàn)，同時也可通過調(diào)控細胞周期蛋白同時也可通過調(diào)控細胞周期蛋白cyclin、細胞周期依賴、細胞周期依賴激酶激酶Cdks及及Cdks抑制蛋白等抑制蛋白等蛋白質(zhì)的降解蛋白質(zhì)的降解來實現(xiàn)。實來實現(xiàn)。實際上，細胞周期蛋白際上，細胞周期蛋白cyclin、細胞周期依賴激酶、細胞周期依賴激酶Cdks及及Cdks抑制蛋白等抑制蛋白等蛋白質(zhì)的降解都是通過附著多拷貝蛋白質(zhì)的降解都是通過附著多拷貝的小分子蛋白泛素而被定向降解的的小分子蛋白泛素而被定向降解的。泛素（泛素（ubiqutin）是由）是由76個氨基酸組成的高度保守的蛋白個氨基酸組成的高度保守的蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)與泛素的共價結(jié)合相當于蛋白質(zhì)被帶上摧毀標質(zhì)，蛋白質(zhì)與泛素的共價結(jié)合相當于蛋白質(zhì)被帶上摧毀標簽，能被蛋白酶體（簽，能被蛋白酶體（proteasome）識別和降解。）識別和降解。蛋白泛素化步驟蛋白泛素化步驟 泛素活化酶泛素活化酶E1：與泛素與泛素C端結(jié)端結(jié)合，使其活化；合，使其活化；泛素結(jié)合酶泛素結(jié)合酶E2：與從與從E1轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移來的泛素結(jié)合；來的泛素結(jié)合；泛素連接酶泛素連接酶E3：可將可將E2結(jié)合結(jié)合的泛素與的泛素與cyclin分子破壞框附分子破壞框附近的賴氨酸殘基連接。近的賴氨酸殘基連接。三種酶協(xié)同作用三種酶協(xié)同作用，多個泛，多個泛素分子相繼與前一個泛素分子素分子相繼與前一個泛素分子的賴氨酸殘基相連，在的賴氨酸殘基相連，在cyclinA、B上構(gòu)成一條上構(gòu)成一條多聚泛素鏈多聚泛素鏈；此；此鏈可作為標記物被鏈可作為標記物被蛋白酶體識蛋白酶體識別別，進而被其降解。，進而被其降解。四、四、細胞周期檢查點細胞周期檢查點在細胞周期調(diào)控中的作用在細胞周期調(diào)控中的作用 檢查點（檢查點（checkpoint）：）：細胞中存在著一系列監(jiān)控細胞中存在著一系列監(jiān)控系統(tǒng)，可對細胞周期發(fā)生的重要事件及出現(xiàn)的故障加系統(tǒng)，可對細胞周期發(fā)生的重要事件及出現(xiàn)的故障加以檢測，只有當這些事件完成或故障修復(fù)后，才允許以檢測，只有當這些事件完成或故障修復(fù)后，才允許細胞周期進一步運行，該監(jiān)控系統(tǒng)即為檢查點。細胞周期進一步運行，該監(jiān)控系統(tǒng)即為檢查點。