《制藥工程》PPT電子課件

《制藥工程》PPT電子課件,制藥工程,制藥,工程,PPT,電子,課件 新藥的工藝研發(fā)及應(yīng)用新藥的工藝研發(fā)及應(yīng)用 袁其朋袁其朋 教授教授北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院一、新藥工藝研發(fā)概述一、新藥工藝研發(fā)概述二、新藥工藝研發(fā)過程存在的問題二、新藥工藝研發(fā)過程存在的問題三、新藥工藝研發(fā)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮的因素三、新藥工藝研發(fā)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮的因素四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)五、重點(diǎn)及創(chuàng)造性思維五、重點(diǎn)及創(chuàng)造性思維 新藥的工藝研發(fā)及應(yīng)用新藥的工藝研發(fā)及應(yīng)用一、新藥工藝研發(fā)概述一、新藥工藝研發(fā)概述 新藥的工藝研發(fā)是新藥研發(fā)過程中一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)，是新藥的工藝研發(fā)是新藥研發(fā)過程中一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)，是藥效毒理研究、臨床研究的基礎(chǔ)。藥效毒理研究、臨床研究的基礎(chǔ)。中試工藝研究、生產(chǎn)工藝研中試工藝研究、生產(chǎn)工藝研究、生產(chǎn)工藝優(yōu)化究、生產(chǎn)工藝優(yōu)化都屬于新藥工藝研究。都屬于新藥工藝研究。一、新藥工藝研發(fā)概述一、新藥工藝研發(fā)概述 工藝研究在新藥開發(fā)過程中起著非常重要的作用工藝研究在新藥開發(fā)過程中起著非常重要的作用,工藝研究人工藝研究人員不僅要為人體一期員不僅要為人體一期,二期和三期臨床研究提供合乎質(zhì)量要求的二期和三期臨床研究提供合乎質(zhì)量要求的原料藥原料藥,同時(shí)要為上市新藥提供安全、經(jīng)濟(jì)、高效的生產(chǎn)工藝所同時(shí)要為上市新藥提供安全、經(jīng)濟(jì)、高效的生產(chǎn)工藝所需的詳細(xì)技術(shù)信息。需的詳細(xì)技術(shù)信息。以中藥新藥工藝研發(fā)為例，一般包括以下內(nèi)容：以中藥新藥工藝研發(fā)為例，一般包括以下內(nèi)容：一、處方分析一、處方分析 二、劑型選擇二、劑型選擇 三、提取工藝研究三、提取工藝研究（原材料預(yù)處理、路線的設(shè)計(jì)與選擇、技術(shù)條件研究）（原材料預(yù)處理、路線的設(shè)計(jì)與選擇、技術(shù)條件研究）四、分離、純化、濃縮與干燥工藝研究四、分離、純化、濃縮與干燥工藝研究 五、制劑成型工藝研究五、制劑成型工藝研究 六、中試研究六、中試研究 二、新藥工藝研發(fā)過程存在的問題二、新藥工藝研發(fā)過程存在的問題工藝模式化工藝模式化盲目純化盲目純化有機(jī)溶劑的大量使用有機(jī)溶劑的大量使用忽視生產(chǎn)環(huán)節(jié)忽視生產(chǎn)環(huán)節(jié)中試生產(chǎn)沒有起到中試生產(chǎn)沒有起到“橋接橋接”作用，與實(shí)際脫節(jié)作用，與實(shí)際脫節(jié)針對有效性、安全性的基礎(chǔ)研究不夠針對有效性、安全性的基礎(chǔ)研究不夠新技術(shù)應(yīng)用問題新技術(shù)應(yīng)用問題三、新藥工藝研發(fā)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮的因素三、新藥工藝研發(fā)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮的因素1 1，用于制劑的原料的工藝，用于制劑的原料的工藝 工藝工藝可行、可控、合理、穩(wěn)定可行、可控、合理、穩(wěn)定;良好的良好的重現(xiàn)性重現(xiàn)性和可靠性和可靠性;工藝過程的流暢性工藝過程的流暢性;完整、有效的過程控制體系完整、有效的過程控制體系;三廢處理三廢處理 工藝路線的確定是關(guān)鍵工藝路線的確定是關(guān)鍵 工藝穩(wěn)定、質(zhì)量一致工藝穩(wěn)定、質(zhì)量一致 工藝過程及工藝參數(shù)要明確工藝過程及工藝參數(shù)要明確2,2,劑型的選擇劑型的選擇 臨床需要及用藥對象；藥物性質(zhì)及處方劑量；藥物的安全性臨床需要及用藥對象；藥物性質(zhì)及處方劑量；藥物的安全性3,3,成型工藝成型工藝 通過制劑研究進(jìn)一步改進(jìn)和完善處方設(shè)計(jì)，最終確定制劑處方、工藝和設(shè)備通過制劑研究進(jìn)一步改進(jìn)和完善處方設(shè)計(jì)，最終確定制劑處方、工藝和設(shè)備1 1，用于制劑的原料的工藝，用于制劑的原料的工藝 工藝工藝可行、可控、合理、穩(wěn)定可行、可控、合理、穩(wěn)定;良好的良好的重現(xiàn)性重現(xiàn)性和可靠性和可靠性;工藝過程的流暢性工藝過程的流暢性;完整、有效的過程控制體系完整、有效的過程控制體系;三廢處理三廢處理 工藝路線的確定是關(guān)鍵工藝路線的確定是關(guān)鍵 工藝穩(wěn)定、質(zhì)量一致工藝穩(wěn)定、質(zhì)量一致 工藝過程及工藝參數(shù)要明確工藝過程及工藝參數(shù)要明確2,2,劑型的選擇劑型的選擇 臨床需要及用藥對象；藥物性質(zhì)及處方劑量；藥物的安全性臨床需要及用藥對象；藥物性質(zhì)及處方劑量；藥物的安全性3,3,成型工藝成型工藝 通過制劑研究進(jìn)一步改進(jìn)和完善處方設(shè)計(jì)，最終確定制劑處方、工藝和設(shè)備通過制劑研究進(jìn)一步改進(jìn)和完善處方設(shè)計(jì)，最終確定制劑處方、工藝和設(shè)備1 1，用于制劑的原料的工藝，用于制劑的原料的工藝 工藝工藝可行、可控、合理、穩(wěn)定可行、可控、合理、穩(wěn)定;良好的良好的重現(xiàn)性重現(xiàn)性和可靠性和可靠性;工藝過程的流暢性工藝過程的流暢性;完整、有效的過程控制體系完整、有效的過程控制體系;三廢處理三廢處理 工藝路線的確定是關(guān)鍵工藝路線的確定是關(guān)鍵 工藝穩(wěn)定、質(zhì)量一致工藝穩(wěn)定、質(zhì)量一致 工藝過程及工藝參數(shù)要明確工藝過程及工藝參數(shù)要明確2,2,劑型的選擇劑型的選擇 臨床需要及用藥對象；藥物性質(zhì)及處方劑量；藥物的安全性臨床需要及用藥對象；藥物性質(zhì)及處方劑量；藥物的安全性3,3,成型工藝成型工藝 通過制劑研究進(jìn)一步改進(jìn)和完善處方設(shè)計(jì)，最終確定制劑處方、工藝和設(shè)備通過制劑研究進(jìn)一步改進(jìn)和完善處方設(shè)計(jì)，最終確定制劑處方、工藝和設(shè)備1 1，用于制劑的原料的工藝，用于制劑的原料的工藝 工藝工藝可行、可控、合理、穩(wěn)定可行、可控、合理、穩(wěn)定;良好的良好的重現(xiàn)性重現(xiàn)性和可靠性和可靠性;工藝過程的流暢性工藝過程的流暢性;完整、有效的過程控制體系完整、有效的過程控制體系;三廢處理三廢處理 工藝路線的確定是關(guān)鍵工藝路線的確定是關(guān)鍵 工藝穩(wěn)定、質(zhì)量一致工藝穩(wěn)定、質(zhì)量一致 工藝過程及工藝參數(shù)要明確工藝過程及工藝參數(shù)要明確2,2,劑型的選擇劑型的選擇 臨床需要及用藥對象；藥物性質(zhì)及處方劑量；藥物的安全性臨床需要及用藥對象；藥物性質(zhì)及處方劑量；藥物的安全性3,3,成型工藝成型工藝 通過制劑研究進(jìn)一步改進(jìn)和完善處方設(shè)計(jì)，最終確定制劑處方、工藝和設(shè)備通過制劑研究進(jìn)一步改進(jìn)和完善處方設(shè)計(jì)，最終確定制劑處方、工藝和設(shè)備 萊菔素（萊菔素（Sulforaphene,SFE)Sulforaphene,SFE)，經(jīng)由萊菔子水解得到，經(jīng)由萊菔子水解得到，具有抗癌、抗菌、抗氧化等活性。純品萊菔素呈黃色油狀液具有抗癌、抗菌、抗氧化等活性。純品萊菔素呈黃色油狀液體，溶解性很好，易溶解于水、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、體，溶解性很好，易溶解于水、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、氯仿等常見溶劑。氯仿等常見溶劑。分子式：分子式：C6H9NOS2中藥萊菔子中藥萊菔子萊菔素萊菔素四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)萊菔子萊菔子固體殘?jiān)腆w殘?jiān)庖核庖?SP850SP850樹脂吸附樹脂吸附洗脫液洗脫液濃縮濃縮乙酸乙酯萃取乙酸乙酯萃取粗粗產(chǎn)品品制備色譜制備色譜高純度產(chǎn)品高純度產(chǎn)品 中試生產(chǎn)線中試生產(chǎn)線萊菔素的制備工藝流程：萊菔素的制備工藝流程：四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)粗品粗品濃縮液濃縮液水解液水解液萊菔子萊菔子制備色譜制備制備色譜制備備備萃取萃取大孔吸附樹脂吸附大孔吸附樹脂吸附水解水解萊菔素制備過程中的關(guān)鍵工藝萊菔素制備過程中的關(guān)鍵工藝四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā) 一、水解一、水解 硫代葡萄糖苷水解生成萊菔素的過程中，生成的萊菔素硫代葡萄糖苷水解生成萊菔素的過程中，生成的萊菔素（SFE)發(fā)生降解，兩個(gè)小時(shí)內(nèi)，發(fā)生降解，兩個(gè)小時(shí)內(nèi)，90%以上的萊菔素被降解，以上的萊菔素被降解，造成了萊菔素的大量損失，導(dǎo)致萊菔素產(chǎn)率極低。造成了萊菔素的大量損失，導(dǎo)致萊菔素產(chǎn)率極低。需要解決的問題：需要解決的問題：1，SFE降解生成什么？降解生成什么？2，SFE的降解機(jī)制？的降解機(jī)制？3，如何抑制，如何抑制SFE的降解？的降解？四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)水解過程中水解過程中SFESFE的降解，降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)的降解，降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)SFESFE的含量變化（的含量變化（254 nm)254 nm)降解產(chǎn)物的含量變化降解產(chǎn)物的含量變化 (280 nm)(280 nm)水解體系中的水解體系中的SFE幾乎全部降解，在幾乎全部降解，在280 nm下發(fā)現(xiàn)一個(gè)峰，其面積增加了下發(fā)現(xiàn)一個(gè)峰，其面積增加了20倍倍左右，初步左右，初步推測為推測為SFE的降解產(chǎn)物的降解產(chǎn)物四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)降解產(chǎn)物的分離純化及結(jié)構(gòu)鑒定降解產(chǎn)物的分離純化及結(jié)構(gòu)鑒定降解產(chǎn)物的分離純化降解產(chǎn)物的分離純化質(zhì)譜結(jié)構(gòu)鑒定質(zhì)譜結(jié)構(gòu)鑒定四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)降解機(jī)理驗(yàn)證裝置圖降解機(jī)理驗(yàn)證裝置圖 此外，通過醋酸鉛試紙，定性的檢測到萊菔子水解體系中有硫化氫氣體的產(chǎn)此外，通過醋酸鉛試紙，定性的檢測到萊菔子水解體系中有硫化氫氣體的產(chǎn)生，更進(jìn)一步確定是由于生，更進(jìn)一步確定是由于硫化氫引起硫化氫引起SFE的降解的降解硫化氫氣體通入緩沖液（含有純硫化氫氣體通入緩沖液（含有純SFESFE）降解機(jī)制的驗(yàn)證降解機(jī)制的驗(yàn)證四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)SFESFE降解反應(yīng)的抑制：去除體系內(nèi)硫化氫降解反應(yīng)的抑制：去除體系內(nèi)硫化氫 觀測不同觀測不同pH條件對于條件對于SFE和降解產(chǎn)物含量和降解產(chǎn)物含量的影響的影響 pH=2.0能夠有效能夠有效抑制抑制SFE的降解的降解 不同的不同的金屬離子金屬離子對于降解反應(yīng)有對于降解反應(yīng)有不同的不同的抑制作用抑制作用，其中其中鋅離子鋅離子的作的作用效果最好用效果最好四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)二、大孔吸附樹脂吸附二、大孔吸附樹脂吸附 大孔吸附樹脂是一種不溶于酸、堿及各種有機(jī)溶劑的有機(jī)大孔吸附樹脂是一種不溶于酸、堿及各種有機(jī)溶劑的有機(jī) 高分子聚合物，應(yīng)用高分子聚合物，應(yīng)用大孔吸附樹脂進(jìn)行分離的技術(shù)是大孔吸附樹脂進(jìn)行分離的技術(shù)是20世紀(jì)世紀(jì)60年代末發(fā)展起來的繼離子交換樹脂后的年代末發(fā)展起來的繼離子交換樹脂后的分離新技術(shù)之一。分離新技術(shù)之一。萊菔子經(jīng)水解過濾得到清液后，使用型號為萊菔子經(jīng)水解過濾得到清液后，使用型號為SP850吸附，吸附，4.80%乙醇洗脫得到萊乙醇洗脫得到萊菔素洗脫液菔素洗脫液。SP850型號型號大孔吸附樹脂大孔吸附樹脂大孔吸附樹脂柱大孔吸附樹脂柱四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā) 三、乙酸乙酯萃取三、乙酸乙酯萃取 萃取，指利用化合物在兩種互不相溶（或微溶）的溶劑中溶解度或分配系萃取，指利用化合物在兩種互不相溶（或微溶）的溶劑中溶解度或分配系數(shù)的不同，使化合物從一種溶劑內(nèi)轉(zhuǎn)移到另外一種溶劑中。經(jīng)過反復(fù)多次萃取，數(shù)的不同，使化合物從一種溶劑內(nèi)轉(zhuǎn)移到另外一種溶劑中。經(jīng)過反復(fù)多次萃取，將絕大部分的化合物提取出來的方法。將絕大部分的化合物提取出來的方法。含有萊菔素的洗脫液，采用乙酸乙酯萃取三次，濃縮回收乙酸乙酯，得到含有萊菔素的洗脫液，采用乙酸乙酯萃取三次，濃縮回收乙酸乙酯，得到干燥的萊菔素粗產(chǎn)品，純度約為干燥的萊菔素粗產(chǎn)品，純度約為65%。經(jīng)萃取得到的純度為經(jīng)萃取得到的純度為66.5%66.5%的萊菔素粗品的萊菔素粗品四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā) 四、制備色譜純化四、制備色譜純化 制備色譜是指采用色譜技術(shù)制備純物質(zhì)，即分離、收集一種或多種色譜制備色譜是指采用色譜技術(shù)制備純物質(zhì)，即分離、收集一種或多種色譜純物質(zhì)。制備色譜中的純物質(zhì)。制備色譜中的“制備制備”這一概念指獲得足夠量的單一化合物，以這一概念指獲得足夠量的單一化合物，以滿足研究和其它用途。滿足研究和其它用途。純度為純度為65%的粗品經(jīng)過制備色譜分離純化得到萊菔素高純產(chǎn)品（的粗品經(jīng)過制備色譜分離純化得到萊菔素高純產(chǎn)品（98%）制備色譜制備色譜 制備色譜柱制備色譜柱四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)萊菔素制備過程中關(guān)鍵工藝的改進(jìn)萊菔素制備過程中關(guān)鍵工藝的改進(jìn)原材料的預(yù)處理原材料的預(yù)處理冷壓處理冷壓處理實(shí)現(xiàn)油脂分離實(shí)現(xiàn)油脂分離萃取溶劑的選擇萃取溶劑的選擇二氯甲烷替代二氯甲烷替代乙酸乙酯乙酸乙酯純品制備的方法純品制備的方法分子蒸餾替代分子蒸餾替代 制備色譜制備色譜四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)關(guān)鍵工藝的改進(jìn)之一：冷壓榨油處理關(guān)鍵工藝的改進(jìn)之一：冷壓榨油處理蘿卜籽冷壓榨油處理，得到油脂和蘿卜籽粉餅蘿卜籽冷壓榨油處理，得到油脂和蘿卜籽粉餅 螺旋桿式壓榨油設(shè)備螺旋桿式壓榨油設(shè)備四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)關(guān)鍵工藝的改進(jìn)之二：二氯甲烷代替乙酸乙酯關(guān)鍵工藝的改進(jìn)之二：二氯甲烷代替乙酸乙酯1，萃取更完全，萃取更完全 乙酸乙酯萃取得到的粗品純度為乙酸乙酯萃取得到的粗品純度為65%，收率為，收率為60%；二氯甲烷；二氯甲烷萃取后得到的粗品純度為萃取后得到的粗品純度為80%，收率為收率為68%2，溶劑殘留率更低，溶劑殘留率更低 乙酸乙酯溶劑殘留率為乙酸乙酯溶劑殘留率為55342mg/kg;二氯甲烷溶劑殘留率為二氯甲烷溶劑殘留率為8847mg/kg四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)1，操作溫度遠(yuǎn)低于物料的沸點(diǎn)，操作溫度遠(yuǎn)低于物料的沸點(diǎn)2，真空度高，一般為，真空度高，一般為10-1 Pa 3，受熱時(shí)間段，一般為，受熱時(shí)間段，一般為 10-20 秒，可以有效的保護(hù)熱敏性的物秒，可以有效的保護(hù)熱敏性的物料。料。關(guān)鍵工藝的改進(jìn)之三：分子蒸餾替代制備色譜關(guān)鍵工藝的改進(jìn)之三：分子蒸餾替代制備色譜四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)關(guān)鍵工藝的改進(jìn)之三：分子蒸餾替代制備色譜關(guān)鍵工藝的改進(jìn)之三：分子蒸餾替代制備色譜分子蒸餾分子蒸餾 通過分子蒸餾技術(shù)，一步將純度為通過分子蒸餾技術(shù)，一步將純度為 66.5%的的SFE粗產(chǎn)品，提純到了粗產(chǎn)品，提純到了97.4%。此純化工藝效率高，可以有效的保護(hù)熱敏性的此純化工藝效率高，可以有效的保護(hù)熱敏性的SFE產(chǎn)品，產(chǎn)品純化效率產(chǎn)品，產(chǎn)品純化效率可以達(dá)到可以達(dá)到 0.60 Kg/h。四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā)對比對比粗品粗品純度純度粗品收粗品收率率純純品品純純度度總體收總體收率率溶劑殘留量溶劑殘留量舊工舊工藝藝65%65%0.378%0.378%98%98%0.278%0.278%乙醇：乙醇：2572mg/kg;2572mg/kg;乙酸乙酯：乙酸乙酯：5342mg/kg5342mg/kg新工新工藝藝80%80%0.68%0.68%98%98%0.646%0.646%乙醇：乙醇：0mg/kg;0mg/kg;二氯甲烷：二氯甲烷：0mg/kg0mg/kg新舊工藝對比新舊工藝對比四、萊菔素的工藝研發(fā)四、萊菔素的工藝研發(fā) SFE工藝、抗腫瘤的新用途已經(jīng)申請了中國或者工藝、抗腫瘤的新用途已經(jīng)申請了中國或者PCT專利。后續(xù)尚有專利。后續(xù)尚有2-3個(gè)適應(yīng)癥專利、個(gè)適應(yīng)癥專利、4-5個(gè)工藝專利、個(gè)工藝專利、2-3個(gè)組合物專利及活性部位專利將先個(gè)組合物專利及活性部位專利將先后進(jìn)入申請階段。后進(jìn)入申請階段。萊菔素新藥研發(fā)已取得的成果萊菔素新藥研發(fā)已取得的成果重點(diǎn)及創(chuàng)造性思維重點(diǎn)及創(chuàng)造性思維重點(diǎn)掌握重點(diǎn)掌握創(chuàng)造性思維創(chuàng)造性思維1，新藥工藝研發(fā)的內(nèi)容（一般思路），新藥工藝研發(fā)的內(nèi)容（一般思路）2，新藥工藝研發(fā)存在的問題，新藥工藝研發(fā)存在的問題3，新藥工藝研發(fā)設(shè)計(jì)中應(yīng)該考慮的因素，新藥工藝研發(fā)設(shè)計(jì)中應(yīng)該考慮的因素萊菔素作為一種潛在的新藥，根據(jù)其性質(zhì)，萊菔素作為一種潛在的新藥，根據(jù)其性質(zhì)，在工藝研發(fā)過程中應(yīng)該注意什么問題？可以在工藝研發(fā)過程中應(yīng)該注意什么問題？可以做哪些改進(jìn)？做哪些改進(jìn)？謝謝大家！謝謝大家！